环境化学物的特殊毒性及其评价.ppt

本章内容 一、基本概念 ● 遗传毒理学 (Genetic Toxicology ) ●突变(mutation) ●化学致突变作用（chemical mutagenesis) ●诱变剂（mutagen) 直接诱变剂（direct-acting mutagen) 间接诱变剂（indirect-acting mutagen) 环境化学诱变剂的分类 二、遗传损伤的分类 1. 基因突变（gene mutation) 2. 染色体突变(chromosome mutation) 3. 基因组突变(genomic mutation) 三、致突变作用机制 1. 基因突变、染色体畸变 DNA损伤 2. 非整倍体、整倍体 有丝分裂或减数分裂器损伤 太阳光照射诱发M13mp2噬菌体基因突变在不同宿主中的表达 四、突变的不良后果 哺乳动物 诱发突变 体细胞突变 生殖细胞突变 肿瘤 畸胎 显性致死 可遗传的改变 （如果胚胎 （不可遗传 （基因突变 接触毒物） 的改变） 平衡易位 小的缺失） 致突变作用的评价主要应用遗传毒理学试验,它是基于表型改变捡测基因突变及小缺失：通过细胞学的方法观察大的染色体损伤；直接检测DNA损伤（如DNA加合物测定，DNA链断裂测定等）或间接反映DNA 损伤（如DNA损伤修复发生的检测等）的试验方法。 (二)遗传毒理学试验的基本类型 1.Ames试验原理 鼠伤寒沙门氏菌 组氨酸营养缺陷型 野生型(his+) 突变株(his-) ±代谢活化系统 受试物 3. 遗传毒理学试验的灵敏性与特异性 灵敏性(sensitivity)：受试致癌物中，在遗传毒理学试验中呈致突变性阳性结果的比例。 特异性(specificity)：受试非致癌物中，在遗传毒理学试验中呈阴性结果的比例。 US EPA毒物处提出的遗传危害性评价试验程序 Ames 试验 ＋ 体外哺乳动物细胞 ＋ 体内骨髓细胞遗传学试验 基因突变试验 ·染色体畸变试验 ·微核试验 与性腺DNA相互作用的试验 显性致死试验 特异座位试验 　　　·形态学改变 ·生物化学改变 可遗传易位试验 《保健食品安全性毒理学评价程序》（2004） Ames试验或V79细胞HGPRT基因突变试验、小鼠骨髓微核试验或骨髓细胞染色体畸变试验、TK基因突变试验或小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验（各选择一项） 其他备选试验：显性致死试验，果蝇伴性隐性致死试验，UDS试验 《农药安全性毒理学评价程序》（1991） Ames试验和大肠杆菌回复突变试验，骨髓细胞微核试验或骨髓细胞染色体畸变试验，睾丸细胞染色体畸变试验或显性致死试验（必做项目） 选择试验：精子畸形试验、体外培养细胞染色体畸变试验、UDS、果蝇伴性隐性致死试验等 新药毒理学安全性评价程序 Ames试验 + 哺乳动物培养细胞 + 动物微核试验 染色体畸变试验 哺乳动物培养细 果蝇伴性隐性 显性致死试验 精原细胞染色 UDS SOS显色反应 胞基因突变试验 致死突变试验