5.药物的临床研究.ppt

生物利用度评价方法：药动学法和药理效应法。 药动学法： 单剂量给药后，定时测定血中药物浓度或尿中原形药物排泄总量或代谢物的尿排泄总量做出评价； 多剂量给药后，达到稳态的某一给药间隔时间，定时测定血中药物浓度或尿中原形药物排泄总量或代谢物的尿排泄总量做出评价。 * 药理效应法：利用某些药理学指标(如测定体温、血压、眼内压等，也可连续或定时记录药物引起生理变化的生物信号，如心电图、心音图、肌电图等)，将效应强度分级定量，来评价生物利用度。一般药动学法比药理效应法敏感。 * 影响生物利用度的因素 剂型因素：包括药物的理化性质，辅料、附加剂的性质等，一般常用口服剂型的生物利用度顺序：溶液剂混悬液胶囊剂片剂包衣片剂。 生理因素：包括受试者(或病人)的生理特点。 食物因素：食物可增加、减少或延缓药物吸收，如普萘洛尔普通片与食物同服，生物利用度增加70%，而食物对其缓释剂的吸收无明显影响。 * 单剂量给药的人体生物利用度试验设计 选择健康成年志愿者 双交叉试验设计（two-way cross over） 标准参比制剂 服药方案服药剂量选择 * 取样时间的长度：长达半衰期的3～5倍如果药物的半衰期未知，采样需持续到血药浓度为峰值的1/10～1/20之后。 血样采取的频度：采样频度是能足够清楚地显示血药浓度一时间曲线的上升相和下降相，在吸收相及分布相各采样2～3次，在消除相采样4～10次。 “洗净”时间（washout period），必须至少为活性药物或代谢产物消除半衰期的5倍以上。 * 多次给药的生物利用度试验在下列情况下应考虑采用多次给药生物等效性：（1）两种制剂的吸收程度没有显著差异，但吸收速率有较大不同。（2）单次给药的生物利用度有显著的个体间差异。（3）单次给药后血中活性药物及代谢产物的浓度太低。 （4）试验制剂或药品为控释制剂。（5）具有非线性动力学特性的药物。 * 多剂量稳态试验研究应提供下列数据 各受试者的血药浓度和平均血药浓度-时间数据； 各受试者的谷浓度、峰浓度和平均血药浓度； 各受试者的血峰时间和平均值； 各受试者的稳态AUC、均值及Cav，Cav=AUCt0/t，t为给药间隔时间； * 各受试者波动系数(fluctuation index，FI)，FI=2(CmaxCmin)/(Cmax+Cmin)； 对确认为具有非线性动力学特征药物还应进行高、低剂量药动学研究； 临床观察结果：不良反应的发生情况，受试者中止试验的情况和理由。 * 生物等效性评价方法有三种： 平均生物等效性，以受试药和参比药的生物利用度参数平均值为考察指标的生物等效性评价方法。 总体生物等效性，两制剂概率分布函数是相同的；人群使用受试药物与使用参比药物所得效应，不仅其平均值相同，而且效应变异度相同。 * 生物等效性评价方法有三种： 个体生物等效性，如果受试药与参比药生物利用度在“大多数”个体“充分接近”，那么这两种制剂是个体生物等效的。 * 生物等效性评价方法的选择 在实际评价时，由于三种等效性界值不是相对应的，所以可能得出相矛盾的结论，比如，IBE成立，但PBE不成立。为此建议，按逻辑顺序：ABE→PBE→IBE进行分析，即先评价ABE，若ABE成立，再进行PBE评价，若PBE成立，在进行IBE评价。这样可以避免上述矛盾的出现。 * 生物等效性研究中均满足以下假设 受试者被随机分成两个序列，即样本的随机性； 两种处理、两个序列间的方差相等，即满足方差齐性； 各主要因素如个体、周期、序列与处理之间应无交互作用，即为线性统计模型； 所得生物等效性研究的数据服从正态分布。 * 生物等效性研究的常用方法 按方法的优先考虑程度从高到低排列如下：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法和体外研究方法。 药代动力学研究方法。 药效动力学研究方法。 临床比较试验方法。 体外研究方法。 * 本章幻灯作者：魏伟 张玲玲 （安徽医科大学临床药理研究所） （二）多中心临床试验的质量控制要点 试验方案及其附件制定。 应组织研究者会议。 各中心同期进行临床试验。 各中心样本量大小应符合统计学要求。 根据同一试验方案培训参加试验的研究者。 * （二）多中心临床试验的质量控制要点 建立标准化的评价方法。 数据资料应集中管理与分析。 加强监查员的职能。 临床试验结束后，起草总结报告。 * （三）临床试验设计的原则 Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即： 代表性（representativeness） 重复性（replication） 随机性（randomization） 合理性（rationality） * （四）Ⅱ期临床试验设计 对照试验 新药临床试验必须设对照组。 对照试验设计：包括平行对照和交叉对照试验 随机化设计