药物化学：心血管系统药物.ppt

 心血管系统药物;概念;高血压;;心绞痛;心率失常;8.1 强心药（Cardiotonic agents）;强心药的分类;8.1.1 强心苷类;;临床常用强心苷类;;结构;强心苷的糖 ;苷元部分;2、17?位：?,?-不饱和内酯环;17?位：?,?-不饱和内酯环 内酯环变为17?位，则活性降低 双键被饱和、或内酯环打开，活性均显著降低或消失；?,?不饱和氰基取代，保留活性。; 3、羟基取代 通常3?位有OH，与糖苷基连接，转为?构型则失活。糖的连接方式多为β-1,4-苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学有很大影响。 ; 通常14位有OH，若脱水成双键（△8,14 or△14,15）则失活。;; 4. 角甲基 通常10?，13?有两个甲基，称19-CH3和18-CH3 19-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高； 若氧化为19-COOH，则活性大大降低 19-CH3脱除，活性大大降低;5. 引入双键 △5,6 和△16,17 保留作用 △8,9 丧失强心作用;强心苷类作用机制;地高辛 Digoxin;地高辛Digoxin;临床应用及其安全性; 8.1.2 儿茶酚胺类;?1受体激动剂类强心药;多巴酚丁胺;异波帕胺;8.2.3.1 选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂 ;氨力农(Amirinone) ;依洛昔酮(Enoximone) ;8.1.3.2 钙敏化药;8.2 作用于离子通道药物;离子通道（Ion Channel);离子通道的种类;心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传导。 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病，成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。 心血管药物包括： Ca2+ 通道阻滞剂、Na+通道阻滞剂、 k+通道阻滞剂、 k+通道开放剂。 ;选择性地阻滞Ca2+，经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2+浓度 –曾被称为钙离子拮抗剂 –（Calcium Antagonists）;钙通道有多种亚型。L-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。 Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质，胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强。 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2+ ，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。 ;钙拮抗剂临床应用;钙通道阻滞剂类药物的分类; 8.2.1.1二氢吡啶类 ;;;硝苯地平 Nifedipine;临床应用;稳定性;合成路线;体内代谢;同类药物;;氨氯地平：主要扩张外周血管和冠脉，降低血管阻力，起效缓慢、平稳、持久，生物利用度高。 是治疗轻、中度原发性高血压、稳定型心绞痛和变异性心绞痛的一线药物。;二氢吡啶类的构效关系;4. 4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。 S构型体活性较强。 4位上取代苯环和二氢吡啶在空间位置上相互垂直对于药效的充分发挥是有利的。 ;二氢吡啶类药物药效构象;二氢吡啶类药物的特点;二氢吡啶类药物的研究方向;8.2.1.2芳烷基胺类;α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐;通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。 ;理化性质;体内代谢;作用特点; 8.2.1.3苯并硫氮卓类;?地尔硫卓是一个高选择性的钙通道阻滞剂，可扩张冠状动脉及外周血管，使冠脉流量增加，血压下降，可减轻心脏负荷及减少心肌耗氧量，解除冠脉痉挛。 临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，还可用于室上性心律失常、老年人高血压等。;地尔硫卓经肝脏代谢，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。代谢物去乙酰基地尔硫卓也有血管扩张作用。 ;二苯基哌嗪类;其它类;其它类;8.2.2 钠通道阻滞剂;心肌细胞膜电位与离子转运;心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。 它分为5个时相： 0相为除极，是Na+快速内所致。 1相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。 2相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致。 3相为快速复极末期，由K+外流所致。 0相至3相的时程合为称为动作电位时间(APD)。 4相为静息期。;非自律细胞中膜电位维持在静息水平，自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na+内流,其通道在-50mV开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位