第六章非甾体抗炎药.ppt.ppt

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Chapter 6 Antipyretic Analgesics and NSAIDs Section 1 Action Mechanism 解热镇痛药的作用部位 作用于下丘脑体温调节中枢， 使发热体温降至正常。 对正常体温无影响 作用于外周抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用 作用靶点 前列腺素(Prostaglandine，PG) 作用机理： 抑制Prostaglandine的生物合成 实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。 Chemical Substances PGs (Prostaglandines) Biosynthesis of PGs Biosynthesis of TXAs Biosyn of LTs Section 2 Antipyretic Analgesics第二节 解热镇痛药 2.1 水杨酸类 Aspirin and its derivatives [TD]-1 阿司匹林(Aspirin) 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸 2-Acetoxybenzoic acid 用途：发热、头痛、神经痛、风湿热、风湿性和类风湿性关节炎等; 还用于心机梗死、动脉血栓等的预防和治疗。 发现-早期历史 在公元前十五世纪Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。 发现-水杨酸 1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路 发现：从水杨酸到乙酰水杨酸 Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床。 乙酰水杨酸于1853年被合成 在1899年开始药用。 Mechanism and Side effects Structure Modification of Aspirin 保护游离羧酸 降低胃肠道刺激性 提高疗效 Saltification Esterification Acylamidation and other SMs 构效关系 Retro-syn analysis of Aspirin Material analysis 1) Salicylic acid 2) Acetic anhydride Synthesis Route 1) Catalyst: H2SO4 → Acetic acid 2) Temperature: Self condensation occur at higher temperature. 3) Impurity: Salicylic acid; different property. Impurities: Salicylic Acid 来源：未反应的原料和产品储存水解产生水杨酸 限定原因：水杨酸的游离酚羟基易被氧化生成一系列醌型有色物质. 中国药典规定检查游离水杨酸: 检查法：采用与硫酸铁(Fe3+)反应产生紫堇色进行检查。 过敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%(W/W)时，则无影响 其它杂质 ??药典规定应检查碳酸钠中不溶物 Properties Physical Properties Forms: 白色结晶或结晶性粉末； Smell: 无臭或微带醋酸臭； Taste: 味微酸； Solubility: 溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水， Acidity: 其水溶液显酸性。 Properities of -COOH 1) 弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收; 之后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸; 2) 可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中; 同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。 Ester bond：Stability 阿司匹林在干燥空气中稳定; 遇湿气时分子中酯键易被水解, 生成水杨酸和醋酸; 应置于密闭容器中于干燥处保存。 Review, 2014, 10, 29 The properties of Aspirin: Oxydation of salicylic acids Identification Methods 1．本身无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应； 2. 将阿司匹林加水煮沸即被水解生成水杨酸; 3. 水解产物水杨酸可与三氯化铁反应，呈紫堇色. 鉴别反应 Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气 鉴别反应 Aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶