抗菌药物联合应用研究进展.doc

抗菌药物联合应用研究进展在以往二三十年间，相当多医师认为，联合应用抗生素可降低每种药物使用剂量，且不易引发耐药，因此在进行抗感染治疗时倾向于联合使用多种抗生素。在某些感染性疾病的治疗中，这一策略亦取得了显著效果，如联合化疗方案有效降低了结核杆菌对利福平的耐药性。 近年来，随着新型抗菌药物的研发，单药治疗因其有效的抗菌活性、更少的毒副作用及方便的给药途径，临床应用呈逐渐上升趋势。 ??? 近期，一些研究对抗生素联合用药和单药治疗策略进行了重新评估。几项荟萃分析提示，在一些感染性疾病如草绿色链球菌心内膜炎和铜绿假单胞菌感染性脓毒症中，联合用药与单药治疗的临床疗效无显著差异。 对同一患者同时应用多种抗菌药物治疗其罹患的不同感染，不属严格意义的联合用药，而属合并用药，如对合并细菌、真菌感染的艾滋病患者同时行抗细菌与真菌治疗。 抗菌药物联合应用对药物抗菌活性与抗菌谱、细菌耐药性及不良反应均会产生影响。 抗菌活性与抗菌谱 体外研究显示，两种不同类型抗菌药物联合应用可产生协同、相加、拮抗与无关四种结果。将各种抗菌药物在联合后与联合前的最低抑菌浓度（MIC）比值相加所得的联合抗菌分数（FIC）是评估联合用药结果的指标，FIC＜0.5、0.5～1、1～2和≥2分别表示存在上述四种结果。 ??? ??? 临床用药的目的在于获得协同与相加效果。研究显示，氨基糖苷类与β-内酰胺类药物、磺胺与甲氧苄啶、两性霉素B与氟胞嘧啶联合可产生协同效果，而其他抗菌药物联合的药效学结果尚难确定。 细菌耐药机制之一是抗菌靶位自发变异与抗菌药物的筛选。通常，细菌对单一抗菌药物耐药变异率为10-8左右，对两种药物产生耐药的理论几率为10-16，这将使耐药所需细菌数量超过实际感染细菌量，可避免细菌耐药产生。??? ?? 但错误的联合用药亦会导致多重耐药菌的出现，如阶梯式逐步联合抗结核治疗易导致多重耐药、甚至全耐药结核菌产生。 抗菌药物联合的临床应用 ???? 感染性心内膜炎 20世纪70年代，β-内酰胺类联合氨基糖苷类药物治疗感染性心内膜炎的研究表明，头孢唑啉联合阿米卡星可提高对金黄色葡萄球菌的杀菌速度，奈夫西林联合庆大霉素可协同清除动物心内膜赘生物中细菌。上述药物产生协同效果的可能机制是，β-内酰胺类破坏细菌细胞壁，使细菌对氨基糖苷类药物的通透性增加。 ???? 德林科维奇（Drinkovic）等研究显示，对金黄色葡萄球菌感染所致自体瓣膜心内膜炎，单一与联合抗菌药物使赘生物内细菌阴转率无显著差异。对人工瓣膜心内膜炎，后者较前者更易清除细菌。 ???? 法拉格斯（Galagas）等发现，与单独使用β-内酰胺类相比，β-内酰胺类与庆大霉素联合治疗的有效率、患者死亡率、外科手术率及复发率均无显著差异，但后一组患者发生肾功能损害的概率显著高于前者。 ???? 社区获得性肺炎 目前，治疗CAP是否需要β-内酰胺类联合大环内酯类药物以覆盖非典型病原体的观点也不统一。 弗赖（Frei）等对美国2453例CAP患者进行了回顾性分析，结果表明，在初始时是否使用针对非典型病原菌的药物对临床疗效无影响。迈蒙（Maimon）等对13项CAP相关研究（共4314例患者）进行荟萃分析，结果显示，与单用氟喹诺酮类或β-内酰胺类药物相比，β-内酰胺与大环内酯类联合治疗的效果无显著差异，这提示治疗CAP不必常规使用β-内酰胺联合大环内酯类药物。但两者联合治疗伴脓毒症的肺炎链球菌肺炎的效果优于β-内酰胺单药，可显著降低患者死亡率，其可能原因为大环内酯类药物具免疫调节功能，可抑制细菌毒性代谢物产生，而非两类抗菌药物存在协同效果。 ???? 其他 格里布尔（Gribble）等前瞻性观察了哌拉西林单药或与氨基糖苷类联合治疗严重感染的疗效及治疗中耐药菌的发生情况。结果显示，两种治疗方案的疗效相似，但前者耐药菌的检出率显著高于后者（42%对17%，P=0.04）。 ???? 拮抗性抗菌作用 针对如何联合应用抗菌药物以克服细菌耐药，2007年蔡特（Chait）等报告了一项有趣的研究结果。环丙沙星联合多西环素对大肠埃希菌表现为拮抗性抗菌作用，敏感菌株生长显著，而耐药菌生长缓慢。这提示拮抗性抗菌药物联合有利于控制细菌耐药，但上述结果尚待进一步证实。 ??? 耐药突变预防浓度 近年来，由于抗菌药物耐药突变预防浓度（MPC）被发现，有学者提出了联合用药以关闭耐药突变窗的观点。 ??? ?? 细菌自发耐药突变率极低，抗菌药物对耐药菌的选择主要因其浓度处于选择突变窗。处于该浓度范围的抗菌药物可杀灭所有非突变敏感菌，而对耐药突变菌无效。抗菌药物在耐药选择窗中所处时间越长，选择耐药菌的机会越大。 ???? 理论上，联合用药可显著降低细菌耐药选择的概率，提高药物浓度或联合用药可避免抗菌药物对耐药菌的选择。但目前尚无利用耐药选择窗指导联合