第二十章 治疗慢性心功能不全的药物.doc

第二十章 治疗慢性心功能不全的药物 慢性心功能不全（chronic heart failure，CHF）又称充血性心力衰（congestive heart failure），为多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。CHF症状分为：1．动脉系统供血不足。表现为心输出量减少倦怠、乏力。2．静脉系统淤血。主要表现为肺充血(劳力性呼吸困难、端坐)、肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化）、消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐）、肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退）一．CHF时心肌的功能和结构变化1.功能变化①收缩功能障碍（心肌收缩性下降）②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dtmax下降；左、右室舒张末压、右房压升高）2.结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量减少）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量增加，致形态和功能改变）二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1.交感神经系统的激活NE浓度升高:①胞内Ca2+ ,心肌损伤；②血管收缩后负荷增加；③心率加快，耗氧量增加。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌3.精氨酸加压素增多收缩血管4.内皮素增多收缩血管，促生长致心室重构5.肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6.心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管等三受体信号转导变化1.β1受体下调，密度降低2.β1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少心脏对受体激动药敏感性降低，cAMP减少四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，40～60年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70～80年代）神经内分泌综合调控模式（β受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量五、治疗CHF药物的分类1.强心苷类：地高辛等2.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米3.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等4.血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等5.血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6.β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等7.钙拮抗剂：氨氯地平等8.非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）第二节 强心苷类来源于植物，主要为洋地黄类（digitalis）。包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K强心苷的化学结构强心苷= 苷元（甾核、不饱和内酯环）＋糖（葡萄糖、稀有糖）强心苷的构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效②C14位β–羟基（强心必需）③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效2.糖数目多作用加强稀有糖维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短一、药理作用(一对心脏的作用1.正性肌力作用（positive inotropic action）直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩加强、敏捷表现：①增加心脏左室压力上升最大速率（dp/dtmax）②增加心肌最大缩短速率(Vmax)③左室功能曲线左移、上升 正性肌力作用增加了衰竭心脏的心输出量2.对心率的影响－负性频率作用（1）间接作用正性肌力作用心排出量增加交感神经张力降低心率（2）直接作用：直接抑制窦弓压力感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性，恢复其敏感性心率3.对心肌电生理特性的影响窦房结自律性、房室传导、心房ERP迷走神经兴奋浦肯野纤维抑制Na+-K+-ATP酶活性,自律性4.对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置ST-T波呈鱼钩状P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常（二）对肾脏的作用抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶Na+重吸收利尿抑制RAAS活性（三）对血管的作用心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加二.体内过程洋地黄类根据其起效快慢和半衰期大致可分为快（短）、中（中）、慢（长）效三类三、临床应用1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。（1）伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好（2）严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效（3）贫血、甲亢