抗生素的不合理应用与不良反应解说.ppt

抗生素的不合理应用与不良反应 昆明医学院第一附属医院呼吸内科 郝 青 林 MPC-防细菌变异浓度 MPC（Mutant Prevention Concentration) 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生 抗生素的排泄（Excretion） 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。 PK / PD的概念 PK： Pharmacokinetics 药代动力学 PD： Pharmacodynamics 药效学 抗生素后效应( post-antibiotic effects, PAE) 是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。 PAE相当于实验组与对照组细菌恢复对数生长期时间差。 PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。 浓度依赖性抗生素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高药物峰浓度 (concentration maximal ，Cmax) 来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度依赖性药物杀菌作用的参数主要有： AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC SBA FBA等 SBA或FBA 指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 Cmax/MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。 氨基糖苷类日剂量单次给药 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 时间依赖性抗生素 多数β-内酰胺类、林可霉素类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC TMIC 指给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。 时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。 如头孢吡罗1g静滴后，TMIC6h，给药间隔可为12h。 时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC T1/2? PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。 TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。 要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%~50%以上。  T1/2 为1~2小时的β-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2~3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC T1/2为30~60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药 碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC 、T1/2?和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。 某些大环内酯类药物T1/2?较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2? 为24h，组织T1/2?可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。 耐药机理 产酶： 金黄色葡萄球菌产生耐青霉素酶 靶位蛋白改变： 大肠杆菌通过改变靶位蛋白降低对?-内酰胺酶类抗生素亲和力 细菌通透性改变： 革兰阴性菌通过外膜 通道改变，降低抗生素进入菌体浓度 细菌泵出系统： 细菌将药物泵出体外 蛋白通道改变：化学改变靶蛋白或产生新的蛋白替代靶位，革兰阴性菌的外膜蛋白通道改变，减少抗生素进入胞内 形成细菌生物被膜