第五章 名词解释 对研发热点问题的深度解读(3 内容).doc

“勿以杂质论英雄” —— 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见（系列二） the related subsustance is not High technology 谢沐风 上海市食品药品检验所 上海]”后，收到大量同仁来电来函交流。积累一年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供一种更为客观理性的认知，为科学厘清杂质对于药物临床使用的价值与意义呈上绵薄之力，为正确认清本行业高科技的核心与实质献计献策，为将我们的有限资源用到研发关键之处指明方向。 从宏观上解读杂质…… 从微观上予以研究…… 名词解释——对研发热点问题的深度解读 客观理解强破坏试验和影响因素试验[28] 探求药物内在稳定性的手段按照由弱到强的顺序共有四级：(1)长期试验（包括中间试验）(2)加速试验(3)影响因素试验(4)强破坏试验。 通常情况下药物是不可能遭遇到3和4情形，更何况现今均已GSP（良好药物供应规范）了。之所以进行，是期望通过较为激烈的外界刺激来洞悉主成分API易受何条件影响、发生降解或质变，从而在制剂生产、包装、贮藏、运输等环节上规避掉该条件，以保证药物在效期内的质量稳定性。所以，无需研究此两情形下产生的杂质，因为这些杂质在实际测定中几乎均不存在[42]。 针对1和2试验，既要洞悉药物随时间推移关键指标是否有变化，还要关注若发生变化，是否呈现相辅相成性。若非、说明有较大杂质被漏检、建立的有关物质检测法需进一步完善，此时可考虑通过(3)和(4)手段“去寻找那丢失的杂质”[49]。若是、即便有漏检杂质，含量也应在制剂鉴定限/质控限以下，对于临床没有任何安全性问题，故无需研究该两条件下产生的杂质，仅验证分离度即可，以保证遭遇不知情某极端条件时、即便产生杂质也能保证被检出、按照单杂计算便是。 可令人遗憾的是：很多同仁针对该实验所产生的杂质做了大量研究，甚至分别针对原料药、原研制剂、仿制制剂和辅料都进行了各条件下的破坏试验，但最终结论却几乎没有推翻已建立色谱条件的。其实，只要保证主成分峰保留时间在15min后，且在“温柔破坏（使杂质产生5~15%量）”后所产生的杂质与主成分峰均能分离即可。 至于需验证“破坏后的物料平衡”，该专业认知与要求至今未在任何国家级指导原则上发布。持有该观点的同仁是与“1和2试验中的相辅相成性”混淆了，故不应强求[]。 举足轻重的加速试验 由于长期试验耗时，故加速试验就变得十分重要：在验证辅料相容性试验，成品采用何种包装更经济实用[49]等众多环节与方面上，采用该实验进行快速验证极为实用！为减小误差、更能准确测定主成分含量变化情况以窥探是否有降解，强烈建议含量测定法中的溶液浓度设定得低一些[]，一者有利于与相邻杂质峰的分离，两者主成分峰形变瘦、峰面积变小，更能提高测定精密度、提升准确性，洞悉主成分含量是否有变化。 主成分与辅料的相容性研究 该试验目的是探求主成分易受何辅料影响导致不稳定发生降解，但也绝非是试验结果不理想就剔除某辅料，因所采用的试验条件在实际情况下不存在，只是“大胆假设、小心求证”而已，所以最终还是要以加速试验和长期试验结果为准。只有当尝试着用该处方进行加速试验后发现杂质超标，不符合规定或不满足控制策略时，才考虑更改制剂工艺或是摒弃该辅料。 该观点在文献[]中也有明确阐述：需要注意的是，相容性考察可以一定程度上说明辅料与主成分的相容情况，但是受到研究手段和研究时间的局限，最终还需要进一步结合稳定性考察来佐证辅料选择是否科学合理。 方法学验证 方法学验证分为两部分内容：(1)测定法各参数的逻辑推导过程与对试验结果的分析论述，即测定法各参数是如何确定的、怎样思考的？这些均应在申报资料中逐一详尽说明。(2)确定后的方法学验证，这只是验证方法执行时的适用性。然而，现今很多研发者未能充分理解以上含义，对于第一部分内容，在申报材料中轻描淡写、循规蹈矩地抄袭既有质量标准；而对于后一部分做了大量工作，申报材料中甚至有一~二百页，但结果没有不好的[]。 举例如下，溶出度试验方法学验证分为三部分：第一部分为溶出度试验各参数的确立过程，应论证装置、转速、溶出介质、溶出体积、取样时间点、溶出限度等参数的逻辑推导过程；第二部分为样品处理方式的验证，如自动取样装置是否对样品测定有干扰、过滤是否会导致主成分损失、过滤多少体积滤膜才至饱和等；第三部分为测定法的验证，如采用紫外测定时辅料是否有干扰以及通常所需进行的那些验证内容（线性、精密度、耐受性试验等）。其中最为核心的是第一部分，如采用了不合理的100rpm高转速，那所有试验与验证就会变得毫无意义。 以上解读，在文献[56]中也给出了极为精确的阐述：分析方法的建立包括分离检测条件的筛选和优化、方法的验证两个方面研究工作。需