肝病毒国家一类新药阿甘定阿德福韦酯自主创新和产业化顶目可行性研究报告.doc

1.项目的意义和必要性 1.1 项目综述 1.1.1 项目背景 目前乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗。临床观察发现，乙型肝炎病人如仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常，而HBV并未消除，此类病人极易复发，且不能阻止肝脏病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。但是，病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，耐药性，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。 核苷类药物是近年来抗HBV药物研究和应用的热点，进展很快。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（adefovir）的前药，口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在体外具有抗肝DNA病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为阿德福韦双磷酸酯，后者选择性抑制HBV DNA聚合酯。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，阿德福韦口服后在肠内吸收不佳，因此开发了前药-阿德福韦酯，以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。 阿德福韦酯是由美国Gilead?Science公司开发的新型核苷类抗乙型病毒药物defovir Dipivoxil）在体内迅速水解为阿德福韦，经细胞激酶磷酸化转化为活性代谢物—阿德福韦二磷酸，阿德福韦二磷酸竞争性抑制HBV－DNA聚合酶（逆转录酶）的底物脱氧腺苷三磷酸，从而抑制HBV－DNA聚合酶，掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA的合成，阻碍病毒繁殖，降低体内HBV－DNA水平。阿德福韦二磷酸对HBV－DNA聚合酶的抑制浓度（Ki）为0.1μM，适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿型的成年慢性乙型肝炎患者。 项目特点 (1)阿德福韦酯的阿德福韦酯(Adefovir Dipivixil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿福韦（PMEA）的前药，具有广谱抗病毒活性，可以口服。口服后可迅速水解为阿福韦。不需要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBV DNA多聚酶的活性；并能掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株，均有很强的抑制作用。有资料表明,ADV在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时,可改善肝脏炎症坏死和纤维化,显著持续地降低HBV DNA水平,使ALT复常,部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。在项随机安慰剂对照实验中，给HBeAg阳性的慢性乙肝患者服用阿福韦双特戊酰氧基甲酯12周，研究其安全性及抗病毒效果。一项实验为11例ALT正常的患者服用30mg/日的阿德福韦酯；另一项实验对39例碱性磷酸酶（ALT）升高的患者每日分别给予5mg，30mg,60mg的阿德福韦酯，二项实验中有17例患者每日接受安慰剂。结果发现，与安慰剂组相比。二项实验中所有剂量阿德福韦酯均显著降低HBV-DNA水平（P0.001）。12 周的双盲对照试验中，试验组血清HBVDNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率和抗-HBe阳转率均高于安慰剂对照组，分别为50.0%比5.1%;35.0%比8.5%;12.5%比2.5%;5.8%比0。(x2值分别为59.89，24.52，P0.05;四格表确切概率法检验，P0.05)。在试验组和安慰剂对照组均口服阿德福韦醋片的后36周开放试验期结束后，则分别为87.5%比78.0写;78.3%比72.7%;29.6%比24.5%;15.6%比10，9%(x2值分别为3.78，0.83，0.72，1.09，P0.05)。阿甘定在患者的耐受性、不良事件的发生率与其他已上市的同类药物相似，耐受性和安全性良好。临床试验结果表明,阿甘定治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，抑制HBV效果显著，起效快，可明显改善肝功能，安全性与国内外临床研究结果相似。 (2) 阿德福韦酯的安全性和耐药性Ⅲ期临床研究安全性分析显示,ADV不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似,并且在随后48周的随访中,严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。停用ADV后,25%的患者肝炎加重,但通常为自限性,代偿期肝病患者发生失代偿的危险不增加,但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。因此建议患者在停用ADV后,至少应密切观察6个月。ADV10 mg/日被认为是安全剂量。阿德福韦相关肾毒性的定义是:血清肌酐比基线值升高≥0.5 mg/dl,或血磷1.5 mg/dl。ADV全球Ⅲ期临床研究中的492例患者接受了109周的治疗,其中2例出现血清肌酐升高0.5 mg/dl,无1例血磷降低。在连续治疗5年的HBeAg阴性患者中,不足1%的患者发生血磷2.0 mg/dl,仅3%的