H2药物效应动力学.ppt

存在于细胞膜上、胞浆或胞核中的特殊蛋白质，能识别和传递信息，当与内源性神经递质、激素、自体活性物质或药物等配体(1igand)结合后，通过中介的信息放大系统，产生生理或药理效应。 一、受体概念与特性 内源性配体 信息放大系统 生理、药理学反应 功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导 Receptor 药物 受体的特性： ①灵敏性 ②特异性 ③饱和性 ④多样性 ⑤可逆性 ⑥可调节性 二、受体类型 (Receptor classes) (一)离子通道型受体 (二) G蛋白偶联受体 (三)酪氨酸激酶受体 (四)细胞内受体 1. 门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） 4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜 受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化 2. G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白) 细胞膜内侧，由?、?、? 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP? Gi： 抑制AC cAMP? 肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区 3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶 配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor） 配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D Intracellular Mechanism: Steroid Effect G-蛋白偶联受体 配体门控 离子通道受体 酪氨酸 激酶受体 catalysis binding 效 应 器 GTP GDP DNA结合结构域 细胞内受体 三、药物与受体的相互作用的学说 受体学说 1. 占领学说（occupation theory） 2．速率学说(rate theory)： 药物作用与药物分子和受体结合分离的速率有关。 3．二态学说(two model theory)： 受体存在活化态和失活态。 四、受体与药物的反应动力学 受体结合量与效应的关系： D+R DR E = 受体总量RT = [R] + [LR]， 故： DR D RT KD + D [D][R] DR KD (解离常数) = 反应平衡时： 受体相对结合量（[DR] / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax） E DR D Emax RT KD+D = = KD值为EC50时的药物浓度值 D = 0 效应为 0 D K D DR / R T = 100%, 达最大效应 DR / R T = 50% 即 EC 50 时， K D = D 与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比 亲和力 (Affinity) [DR] RT ? E Emax = 100% ? ? ? 0 内在活性 (Intrinsic activity, ?) 激活受体的能力 效能 激动药（Agonist） ? = 100％ 部分激动药 (Partial agonist) 0% ? 100% 拮抗药 （Antagonist） ? = 0％ 五、作用于受体的药物分类 与激动药竞争相同受体，结合是可逆的 增加拮抗药剂量，激动药量效曲线平行右移 激动药最大效能Emax不变 α= 0 1、竞争性拮抗药 激动药 ＋递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度（激动药 ） 最大效应（%） 2、非竞争性拮抗药 结合是不可逆的 增加激动药也不能取消拮抗药的作用 激动药量效曲线右移，但不平行 激动药Ema