JAKIs时代骨髓纤维化的治疗与选择.ppt

JAKIs时代骨髓纤维化的治疗与选择（Treatment and selection of myelogibrosis in the era of JAK inhibitors） 河北医科大学第二医院血液科邢丽娜 众所周知，TKIs时代曾开创了CML治疗的先河，将一个恶性血液病变成了有治愈倾向的慢性病。 芦可替尼（Ruxolitinib）的问世也将会给MF（骨髓纤维化）带来突破性的变革。 所以，有人将“Einstein and Ruxolitinib”并列。2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟分别批准芦可替尼用于MF患者。 一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照Ⅲ期研究 纳入标准： PMF、PPV-MF和PET-MF。按IPSS标准分为中危2和高危患者。 研究分组： 随机对照分成如下两组。 COMFORT1：纳入309例患者，按1:1比例分成：Ruxolitinib/placebo。 Ruxolitinib的剂量，根据PLT（100～200或200×109/L）分别为15mg或20mg Bid。 COMFORT2：纳入患者219例，按2:1比例分成：Ruxolitinib/BAT（best available therapy）。 （Bialogics：Targets and Therapy 2013；7:189～198） 结果与分析： 缩脾效果： MF症状改善： 生存分析（survival analysis） 缩脾效果：根据MRI检测脾脏体积缩小≥35%为量化有效指标。 COMFORT1：观测时间点24周（半年）缩脾率，Ruxolitinib 41.9% vs placebo 0.7%，p0.0001。 COMFORT2：观测时间点48周（1年）缩脾率Ruxolitinib ,28.5% vs BAT 0%，p0.0001。 两组缩脾的有效率为69%和79.9%，而且较持久。缩脾的效果与JAK2V617F突变状态无关。 MF症状改善：分体质性症状和脾大压迫症状的改善，代之生存质量的提高。 COMFORT1 24周MF症状改善率，Ruxolitinib 45.9% vs placebo 5.3%，p0.001。 中位随访102周，整个健康状况和生存质量有提高，其他功能状况改善。 生存分析（survival analysis）： COMFORT1 ：中位随访51周，Ruxolitinib优于placebo。Verstovsek等报道随访2年结果，Ruxolitinib组（27例）持续生存者多于placebo（41例）。（Blood 2012；120（21）：800） COMFORT2：中位随访112周（2年8月），长期总生存的优势RuxolitinibBAT。 二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究 Fedratinib（SAR302503；TG101348，Sanofi，France）： 是一种选择性JAKIs，除对JAK1/2有抑制作用外，对FLT3和REX也有抑制活性。 二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究 Ⅱ期研究纳入31例中、高危MF患者，剂量随机300mg、400mg或500mg/天。3个疗程后，按脾脏容积缩小≥35%为量化标准，上述三个剂量缩脾率分别30%，50%和64%。追踪6和12个疗程分别为39%和47%。 此外，体质性症状亦有改善和JAK2V617等位基因负荷有减低。 最近有几例患者用Fedratinib后出现韦尼克脑瘤症状（Wernick encephalopathy），因而叫停。（Bial Blood Marrow Transplant 2014；20（9）：1274～81） 二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究 Momelotinib（CYT 387，USA） 属第二代JAK1/2抑制剂，多中心Ⅱ期研究纳入MF患者166例。以脾脏容积缩小≥50%为量化标准，缩脾率为37%，体质性症状改善明显，输血依赖率从44%降至10%（至少维持40周）。 存在不足：①没有对照组；②缺乏与Ruxolitinib随机比较。 二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究 Pacritinib（SB1518，USA） 第二代JAKIs，除对JAK2有抑制外，对FLT3亦有抑制活性。 Ⅱ期纳入34例MF患者，剂量400mg/d。 24周时，缩脾率44%（按脾容积缩小≥50%） 体质性症状改善明显 毒副作用轻微 有两组研究患者正进入Ⅲ期评价。 三、JAKIs副反应 非血液系统副反应