替丁类药物的合成工艺-ppt.ppt

替丁类药物的合成工艺 背景介绍 治疗药物分类 按芳环分类 分类：第一代H2受体拮抗剂 开发公司：史克公司 上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准 临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗 特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 多，尤其是抑制肝药酶的活性。 西咪替丁合成路线 西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成 西咪替丁--直线顺序法—接侧链 路线b、c由于先制好侧链片段（7）和（8），使主干线反应步骤缩短一部，对提高产率和减少（2）的单耗有利。 西咪替丁--会聚法--分别合成母环和侧链然后再行连接 路线 g 侧链的合成是由β-氯乙胺与（5）缩合得到（12）产率可达90~94%，再于甲胺反应得到（13）。（10）与H2S反应，高收率生成（14），然后再与（13）反应得到（1），收率为60~70%。 路线 h 5-甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行Mannich反应（91.6%）再与碘甲烷生成季铵盐得（15）（94.8%）。再与（9）缩合即得（1），此步产率为85.1%。总产率为74%。 西咪替丁--后环合法--将制好的侧链与构成的咪唑母环的部分逐一连接，最后成环 西咪替丁合成路线总结 　　　 在上述的各路线中，直线顺序法为最先报道的工艺路线，其优点是工艺较成熟，反应条件也较为温和，各步收率稳定且较高，国内主要采取此法生产。但其最大缺点是总体收率低，且咪唑环（2）的单耗高，而（2）的成本较高，在西咪替丁合成中占较大比例。为此，国外开发了会聚法，大大提高了收率。至于环合法，报道尚不多。 雷尼替丁 　分类：第二代H2受体拮抗剂 开发公司：葛兰素公司 上市时间：1981年上市 临床用途：主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡等 特点：抑制胃酸作用较西咪替丁强，半衰期较西咪替丁长，无肝药酶抑制活性。 合成路线分析 雷尼替丁--路线一 （3）和2,2’--二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，0~4℃反应2h，同时快速通入空气，即得到（5）。 （4）和（5）反应可以得到（1），收率为6.5%，且反应时间长，难以分离。 雷尼替丁--路线二 （3）和半胱氨盐酸盐在氢氧化钾溶液反应得到 1--（2--巯乙基)氨基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（6）。也可以先将（2）和半胱氨盐酸盐反应得到取代噻唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率为83.3%。 （6）和（4）反应即可得到（1），收率大概为14.7%，同样和上个合成路线一样反应时间长，难以分离。 雷尼替丁--路线三 雷尼替丁--路线四 温度提高到45℃可提高收率 雷尼替丁--路线五 雷尼替丁--路线六 雷尼替丁合成小结 综上所述，各路线均匀其优缺点。其中从（4）开始乙酰化制得（7），然后和半胱氨反应制得（13），收率为54.3%。再和（3）反应制取（1），收率在80%左右，总收率较高，操作较简单，且住环和侧链合成条件无特殊要求，原料国内有供应，适合我国国情。 法莫替丁 　分类：第三代组胺H2受体拮抗剂 开发公司：由日本山之内研制开发 ，1986年10月默克公司获准生产 上市时间： 1985年在日本首市，同年被FDA批准在美国上市，1994年首先在英国作为非处方药销售 临床用途：用于治疗胃、十二指肠溃疡和急性胃肠道疾病。 特点：法莫替丁是一特异性更高的H2受体拮抗剂，其抑酸作用强度比西咪替丁大30～100倍，较雷尼替丁强6～10倍，作用时间长约30%。 法莫替丁--合成路线 US 4283408 罗沙替丁 罗沙替丁--合成路线 EP 0024510; JP US 4293557 拉呋替丁 分类：第四代H2受体阻断剂 开发公司：由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发 上市时间：2000年首次在日本上市。 特点：本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应证包括胃溃疡、十二指肠溃疡类胃炎。 拉呋替丁--合成路线一 EP 0282077 拉呋替丁--合成路线二 EP 0582304 拉呋替丁--合成路线三 小结 由于H2受体拮抗剂的芳环大体含有含有四种不同的结构，因此他们的芳环合成的原料都不相同，同理氢键键合的极性基团的合成原料和方法也不同。但是他们的柔性链的合成基本上都是用的半胱胺。 由于替丁类药物出现的时间较早，因此他们的合成工业较为成熟，基本上符合下面这些原则：①化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；②需用的原材料少且易得，并有足够数量的供应；③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准；④可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥“三废”少