自噬及其抑制剂的研究进展.pdf

塞旦医堂苤查垫!!至箜垫鲞笠!!塑 ·综述· 自噬及其抑制剂的研究进展 喻琴琴杨俊李馨欣 自噬是指细胞内的长寿命蛋白质 体结合后诱导胰岛素受体酪氨酸残基 coupled 以及受损的细胞器经溶酶体途径被降 的自身磷酸化，并与胰岛素受体底物l 非依赖性途径。胞外的caz+经L型 解的过程，是真核细胞所特有的现象。 of insulin caz+通道进入胞内，使胞内ca：+浓度升 (phosphorylationreceptor substra￡es 1，IRSl)和胰岛素受体底 自噬包括巨自噬(macroaulophagy)、分 高后激活钙激活酶(calpains)进而裂 ofinsulin 子伴侣介导的自噬(chapemne—mediated影可2 (phosphorylationreceptor解和激活Gs0【(G蛋白的一个亚基)…． substrates aulophag)r)、微自噬(microaulophagy)这2，IRS2)结合，使IRSl和IRs2GPCR与其配体结合后也可激活Gsd． 3种主要方式，其中，巨自噬就是通常 靠近靶细胞膜的同时使其酪氨酸磷酸 而后依次激活腺苷酸环化酶(adenYlvl 所说的自噬。高温、缺氧、饥饿等应激 化。磷酸化的IRsl和IRs2与P13K相 时产生自噬能帮助细胞抵御这些不利 互作用催化磷脂酰肌醇4．5一二磷酸 PLc一8水解PIP2生成第二信使二酰甘 因素，发挥细胞保护作用。但是．自噬 (PIP2)磷酸化成磷脂酰肌醇3，4。5一三 过度激活或不适时则会导致细胞死 磷酸(PIP3)，PIP3再与Akt和P13K依合在质膜上，活化蛋白激酶C(PKC)， cell 而IP3既可经5一磷酸酶转化为IP2． 亡，即自噬性细胞死亡(autophagic赖性激酶一1(phosphoinositidedependent death)…。已有研究表明白噬的失调与kinase一1，PDK一1)结合，使Akt由细胞 肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以 质转移至细胞膜。PIP3激活PDKl．促 polyphosphate 及感染等疾病密切相关。目前，小分子 进PDKl作用于Akt，使Akt在苏氨酸化为IPl，后者经肌醇单磷酸酶(inositol 的自噬抑制剂已广泛地应用到上述疾 308位点发生磷酸化。mTOR、Rictor、 病的研究当中，为探明白噬与相关疾 mLST8、mSINl和PROTR构成的离肌醇(freeinositol，Ins)形成磷酸肌醇 病的关系提供了新的思路，因此。本文 mTORC2可使Akt在丝氨酸473位点 循环；IP3也可在内质网与IP3配体 就近年来关于小分子自噬抑制剂的研 发生磷酸化，Akt完全激活需要苏氨酸 (IP3R)门控钙通道结合，一方面释放 究进展作一综述。 308位点和丝氨酸473位点同时磷酸ca“，进一步增加胞内ca“水平．激活 l自噬信号转导途径 化。活化的Akt促进结节性硬化复合 1 1 细胞在饥饿、内质网应激、病原体 体2(Tsc2)在丝氨酸939位点和苏氨结合形成复合体后下调游离Beclin 感染等应激下通过雷帕霉素靶蛋白 酸1462位点的磷酸化，从而抑制水平抑制自噬[8]。因此，提高IP3水平 (mammalian