第十二章微纳米颗粒制备技术.pptx

第十二章 微/纳米颗粒制备技术;微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球(microsphere)。 微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)。它们都可以是药物的载体，作为给药系统(drug delivery system)应用于临床。;药物微囊化的目的：;纳米粒的尺寸效应：;二、囊心物与囊材;（二）囊材;1. 天然高分子囊材;（1）明胶：明胶是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物，聚合度不同的明胶具有不同的分子量，其平均分子量Mav在15,000-25,000之间。因制备时水解方法的不同，明胶分酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。A型明胶的等电点为7-9，10g/L溶液25℃时的pH值为3.8-6.0；B型明胶稳定而不易长菌，等电点为4.7-5.0。两者的成囊性无明显差别，可生物降解，几乎无抗原性。通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型，用于制备微囊的用量为20～100g/L。 ;(2)海藻酸盐：系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。可与聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。;（3）壳聚糖;（4）白蛋白;阿拉伯胶是一种含有钙、镁、钾等多种阳离子的弱酸性多糖大分子. 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20～100 g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料 ;2. 半合成高分子材料;生物不降解囊材： （1）不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等； （2）不可降解可在一定pH条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂类、聚乙烯醇等。 生物可降解囊材：其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段工聚物（PLA-PEG)、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物等。 ;;三、微囊的制备;（一）物理化学法;1. 单凝聚法(simple coacervation);(1)基本原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂(可以是强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)，由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。 (2)工艺流程：本法以明胶为囊材的工艺流程如下： ;(3) 成囊条件 ① 凝聚系统的组成：明胶、水、硫酸钠、固化剂，可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。 ② 明胶溶液的浓度与温度：增加明胶的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某温度则不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。通常明胶应在37℃以上凝聚成凝聚囊，然后在较低温度下粘度增大而胶凝。 ③ 药物及凝聚相的性质：单凝聚法在水性介质中成囊，因此要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。 ;凝聚相完全铺展在药物界面上的条件是：接触角θ＝0。实际上，只要凝聚相与药物具有一定的亲和力，即使90°＞θ＞0°，凝聚相也会在药物表面上润湿、铺展。 当药物表面粗糙并升高温度时，由于界面能大而凝聚相粘度降低，被凝聚相润湿的药物表面上θ角会进一步降低，可促进凝聚囊的形成。 如果作为囊心物的药物过分亲水则易被水包裹，只存在于水相中而不能混悬于凝聚相中成囊，如淀粉或硅胶作囊心物都因过分亲水而不能成囊。 如药物过分疏水，因凝聚相中含大量的水，使药物既不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊。如双炔失碳酯，加入脂肪酸山梨坦20可增大双炔失碳酯的亲水性，就可以成囊。;④ 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。如A型明胶制备微囊时，通常保持溶液的pH在3.2-3.8之间，才能得到好的球形，因为这时明胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚囊与水间的界面张力，凝聚囊的流动性可得到改善，以利囊成球形。 ⑤ 交联固化：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。使用甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联。交联的程度受甲醛的浓度、反应时间、介质的pH值等因素的影响，交联的最佳pH值是8～9。若交联不足则微囊易粘连；若交