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产品研发与生产质量管理 刘代民 2013年04月 学习安排 第一讲 关于产品质量的话题 第二讲 产品研发与质量控制 第三讲 生产过程的质量管理 第四讲 风险管理简述及其应用 第一讲 关于产品质量的话题 一、产品质量的定义 二、产品质量的发展 三、质量管理的八项基本原则 四、产品设计与产品质量 五、产品生命周期 一、产品质量的定义 商品：符合预定用途，让用户安全、放心的使用。 市场：产品品质符合法规要求，品质持续稳定且受控。 市场维护：产品的可追溯和可持续完善。 GMP2010宗旨：最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 二、产品质量的发展 质量检验阶段：“质量是检测出来的” 统计质量管理阶段：“质量是生产出来的” 全面质量管理阶段：“质量是设计出来的” 朱兰（J.M.Juran）——螺旋模式 核心：风险评价系统的引入，如“5W1H” 三、质量管理的八项基本原则 以顾客为关注焦点——了解需求 领导作用——统一目标，提供条件 全员参与——核心 过程方法——贯穿始终 管理的系统方法——形成系统 持续改进——螺旋上升 基于事实的决策方法——以事实为依据 与供方互利的关系——供应商的管理 四、产品设计与产品质量 可持续模式 五、产品生命周期 生命周期（product life cycle）,简称PLC 定义：一种产品从设计之初，包括原料采集、原料制备、产品制造和加工、包装、运输、分销，消费者使用、信息反馈和产品持续改进等，直至产品退出市场等环节组成的整个过程的生命链。（见下图α点为盈亏分界点。） 五、产品生命周期（续） 个人理解：从原料的原料到产品消亡。　 “产品生命周期”中涉及的所有环节都有可能影响产品质量。 第二讲 产品研发与质量控制 一、工艺生命周期 一、工艺生命周期（续） 法律法规的要求： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 变更是工艺研究的永恒主题 一、工艺生命周期（续） 工艺变更的必然性 获取目标化合物是制备工艺研究的首要目标，实现工业化 生产是研究的终点目的 围绕质量和成本，不断优化工艺路线 中试放大研究，保证工业化生产工艺的可行、可控和合理 通过对工艺数据的积累和分析，建立产品质量的过程控制体系 产品自身要求的提高和变迁 外部环境要求的不断提高 一、工艺生命周期（续） 工艺变更的目的 保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整。 扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。 商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。 国家政策：环保和劳保。 专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线。 一、工艺生命周期（续） 工艺研究是贯穿整个产品生命周期，研发人员在产品研发过程中很容易忽视产品放大生产时与生产管理各个环节的整体关联性。这里要重点说明的就是： 质量源于设计 过程决定质量 检验揭示品质 二、工艺从小试研发到放大的几个问题 二、工艺从小试研发到放大的几个问题（续） 溶剂 杂质谱 溶剂残留 晶型 三、杂质研究与标准 （一）杂质的分类 有机杂质：工艺引入，降解产物、已知或未知，挥发或不挥发——通常定义为有关物质 无机杂质：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、一般性氯化物、硫酸盐、磷酸盐等。 残留溶剂：一般指有机残留，而且是分子量较小的。 三、杂质研究与标准（续） （二）杂质的来源 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物… 工艺过程：合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等 降解产物：已知、未知的 反应物/试剂混入：残留金属、有机物等 三、杂质研究与标准（续） （三）杂质就是产品质量的影响物质 无关物质 - 能否确认？ 有害物质 - 能否限定？ 可控指标的确认——质量标准的建立 如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持？ 在这种情况下，如何能让质控标准保证产品的有效/安全？ 三、杂质研究与标准（续） （四）质量标准的建立 不是仅仅建立技术指标 四、工艺改进 （一）优良的工艺 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目 标化合物。 可控性－重现性要好