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受体介导的胞吞作用Receptor-Mediated Endocytosis 生科院02级1班 郭政、闫佳洁 前言 受体介导的胞吞作用是一种特殊类型的胞吞作用，主要是用于摄取特殊的生物大分子。如不同的蛋白质，包括激素、生长因子、淋巴因子和一些营养物都是通过这种方式进入细胞。 问题的提出 胚胎发育起始于一个微小的的精子和一个更大的卵细胞的结合。卵细胞是由卵母细胞发展而来的，并且积累卵黄。而这些卵黄是在雌性个体中其他部位合成的。那么，这些高分子量的卵黄蛋白是怎么能够进入卵母细胞的呢？ 第一次观察到有被小泡的结构是直到1969年，由大阪大学的Toku Kanaseki和Ken Kadota发现的。电子显微镜检测到天然的小泡部分与豚鼠大脑相隔离，显示出有被小泡被一个多边形的柳条编制物覆盖。（图1 ）这些调查表明胞被能够起到控制在小泡的形成中原生质膜的包裹作用。 新的研究 在上述的研究之后，1973年，在达拉斯的Texxas Medical学校的实验室中，由Michael Brown和Joseph Goldstein又共同提出了一个新的研究方向。Brown和Goldstein开始对家族性血胆脂醇过多（familial hypercholesterolermia FH）这种遗传病产生了兴趣。 测量正常成纤维细胞中的HMG CoA还原酶活性。 正方形表示在胚胎血清中有部分脂蛋白。 实心圆表示全部脂蛋白。 三角形表示非脂蛋白。 从图中明显看出脂蛋白可以降低酶的活性，而非脂蛋白对酶活性几乎没有影响。 这样，在正常成纤维细胞生长的培养基质中加入LDL(low-density lipoprptein低密度脂蛋白)的添加物，会导致HMG辅酶A还原酶活性水平的降低，并且伴随成纤维细胞的胆固醇合成的减少。 在第六天时，培养基被新鲜的培养基替代。其中含有5%人类缺脂蛋白的原生质。 在测量初期可以明显看出细胞有很低的酶活性，这是因为培养基中含有足够的含胆固醇的脂蛋白，所以细胞不需要再合成。 一旦培养基换成缺脂蛋白的基质，细胞就不能利用基质中的胆固醇，于是就增加了细胞中酶的数量以便自身合成。 而相反的，在FH中显示出无论存不存在脂蛋白，细胞中的酶都无反应。 圆形表示放射性[125I ]标记的LDL在37℃与正常的细胞结合。三角形表示与FH的细胞结合。 空心圆和三角为细胞在含有5mg/ml[125I]LDL缓冲液的250mg/ml非放射性LDL中生长。实心圆和三角则不含有非放射性LDL。 在没有添加非放射性LDL的细胞中很明显看出，正常细胞结合了一定数量的LDL，而FH患者细胞则不能结合。 而在添加了非放射性LDL的细胞中标记LDL大量减少。因为非标记脂蛋白与标记的LDL竞争结合。 这个研究小组从正常的和带有LDL的FH中慢慢提取成纤维细胞，这个LDL被共价的连接于铁蛋白中。因为铁原子，铁蛋白分子可以分散成电子带，就可以在电子显微镜下被显像。 当在4℃时，正常的成纤维细胞和LDL—铁蛋白慢慢形成。在这个温度下配体可以与细胞表面结合，但不能被内化吸收，LDL—铁蛋白微粒被发现结合于细胞表面。 最近的检测解释LDL微粒不是随便的分散在细胞表面，而是在原生质膜上形成一个固定的小的片段（0.5μm）。这个膜被一个“绒毛的”物质切割和覆盖。（图5） LDL与LDL受体结合，内吞入细胞使其获得脂类，主要是胆固醇，这种代谢过程称为LDL受体途径（LDL receptor pathway），该途径依赖于LDL受体介导的细胞膜吞饮作用完成 。 X光射线显示出结合素和内化作用信号之间相互作用的特性。 紫色表示膜受体上内化信号的X光下的结构。它结合在AP结合素的μ链上。 灰色表示μ亚基。 μ亚基几乎全部由β折叠片组成，有两个疏水的凹陷，其中一个与酪氨酸残基（Y）结合，另一个结合了内化作用信号的一个大的疏水侧链。L 为亮氨酸。 我们再来回忆一下受体介导的LDL的胞吞作用的过程 家族性血胆脂醇过多（familial hypercholesterolemia FH） 纯合体的个体含有致病基因（FH等位基因）会导致严重增加血清胆固醇浓度。（正常人为200mg/dl，而FH为800mg/dl），这种病常常导致阻断动脉（动脉粥样硬化），并且通常在患者20岁之前就死于心脏病。在当时，几乎没有人知道这种致病的生理原理。而且，目前尚无特效药物可以治疗。 LDL受体 LDL受体是一种多机能蛋白，由839个氨基酸组成的36面体结构蛋白，分子量约115kD。由五种不同的区域构成，各区域有其独特的功能 。 LDL受体广泛分布于肝脏、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞，各组织或细胞的LDL受体活性差别很大。 LDL受体主