1毒理学基本概念2.ppt

三、剂量-反应关系 剂量-量反应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量-质反应关系：表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 剂量-反应关系： 它反映了毒性效应和接触特征这两个毒理学研究中最重要的方面，以及它们之间的关系。 它是评价外源化学物的毒性和确定安全接触水平的基本依据，是现代毒理学研究的核心。 四、剂量-反应曲线 不同外源化学物的毒性特征不同，所以剂量-反应曲线也相应有不同的类型。主要有直线型、抛物线型、“全或无”型、S型曲线四种。 （1）直线型 （2）抛物线型 常见于剂量-量反应关系中 （3）S形曲线 多见于剂量-质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。 ① 对称S形曲线 ②非对称S形曲线 无论是对称还是非对称S形曲线，在50%反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定。因此，常用引起50%反应率的剂量来表示外源化学物毒性的大小。 （4）“全或无”反应曲线例如，致畸试验的剂量-反应关系，在低剂量时，由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长并不明显，当剂量增加到一定程度时，致畸率迅速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母体的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲线就无法被观察和描述。 小结： 剂量如LD50、剂量-反应关系曲线的斜率，以及毒作用带都可以反映外源化学物的毒性特点，但三者又有所不同，LD50是化学物急性毒性分级常用的指标，但不能全面地反映毒物的毒性特征，后两者可以弥补这一不足。 1. 剂量决定毒性；效应：求安全、求健康。 剂量-反应关系是毒理学中的一条重要的规律，所以就应该去研究、应用它。在动物试验中，将给予动物的剂量和动物出现的毒性强度、性质或反应率的变化为横、纵坐标进行作图，就可以得到剂量-反应曲线。剂量-反应关系可以更直观地认识外源化学物的毒性特征。 不同外源化学物的毒性特征不同，所以剂量-反应曲线也相应有不同的类型。主要有直线型、抛物线型、“全或无”型、S型曲线四种。 直线型反映剂量与强度的关系；因为机体是一个缓冲系统，因此这种类型曲线少见。仅见于一些体外试验中，在一定的剂量范围内存在。如采用修复缺陷的细菌或细胞试验系统进行致突变试验时，常常在较低剂量下即曲线的起始部分观察到线性的剂量-反应关系。 抛物线型曲线见于剂量-量反应关系中。 营养品和一些生命所需的微量元素和维生素（例如，维生素A、微量元素硒、锌等）的剂量-反应是非线性关系，即随着剂量的增加，最初的毒性效应的强度会逐渐降低，然后剂量的增加在一定范围内对机体是有益的。最后剂量再进一步增加，就会引起机体中毒，甚至死亡，此时剂量-反应关系曲线呈抛物线型。《动物毒理学》，沈建忠，P21。 人体对硒的安全摄入量为每日50~200微克，当摄入量低于50微克时可能会导致心肌炎、克山病、免疫力低下等疾病；但是当摄入量超过200微克时，可能会导致中毒；若每日摄入量超过1毫克，则可能导致死亡。 1. 例如，致畸试验的剂量-反应关系，在低剂量时，由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长并不明显，当剂量增加到一定程度时，致畸率迅速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母体的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲线就无法被观察和描述。 S形曲线是典型剂量-反应曲线，多见于剂量-质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。 当群体中的全部个体对某一外源化学物的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。这种曲线往往见于试验组数和每组动物数均足够多时，是一种“理想型曲线” 。在毒理学中仍属少见。 与对称S形曲线相比，该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。由于毒理试验使用的实验组数和动物数有限，受试群体中又存在一些高耐受性的个体，故此种曲线最为常见。 无论是对称还是非对称S形曲线，在50%反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定。因此，常用引起50%反应率的剂量来表示外源化学物毒性的大小。 “剂量决定毒物”这一理念必须在前面奠定扎实。 大鼠亚慢性、慢性毒性实验： 大鼠寿命：约2~3年 人寿命：70～80年 亚慢性、慢性实验中，阈剂量可表达为“最低有害作用水平”（LOAEL ） 。 三.最大无作用剂量 1.最大无作用剂量（maximal no-effect level, MNEL）：指化学物质在一定时间内，按一定方式或途径与机体接触，用最现代的检测方法和最灵敏的观察指标，不能发现对机体造成的任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。 也称未观察到损害作用的剂量(no observed adverse effect