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Page 工艺验证定义 从工艺设计阶段至生产的全过程，进行数据的收集和评估，以科学的依据证明该工艺可以始终如一地生产出符合要求的产品。 FDA《工艺验证指南》 工艺验证三个阶段 工艺设计阶段: 通过研发和小试生产为正式的生产工艺提供足够的经验和数据。 --建立和获得工艺信息及对其的理解 --建立工艺控制策略 工艺确认阶段: 证明所设计的工艺过程可以在正式生产过程中得到重现 。 --设施的设计、公用系统和设备的确认 --性能确认 持续的工艺保证阶段：在整个产品生产过程中获得持续的保证，证明该工艺一直在可控状态下。 工艺验证要素 涵盖产品整个生命周期 风险管理等工具的应用 强调对生产过程的理解 工艺验证的实际效益 质量保证 优化工艺过程 降低成本 掌控变化 培训员工 提供技术支持 跨职能人员的沟通 案例 案例分析： 无菌粉针剂分装过程模拟验证 模拟验证的目的 目的 ： 通过模拟无菌粉分装过程证明现有生产工艺流程及环境下所生产无菌产品的无菌性达到可接受水平。 灭菌程序 无菌生产过程 2010版GMP相关要求 附录第十章 生产管理--第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。 应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 2010版GMP相关要求 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。 空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。 培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 2010版GMP相关要求 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 2010版GMP相关要求 第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。 模拟分装物料的选择 符合生产所用物料的物理特性（粒度、流动性） 稳定/惰性物质 易溶解 本身不提供微生物生长环境，且一定浓度下不抑菌 安全, 无毒、无刺激性 可选择物料： 乳糖、甘露醇、 PEG6000、 PEG8000等 验证前提条件 相关系统/设备完成确认 设备状态良好 生产环境符合要求 相关文件被批准 确定关键工艺参数 参与人员完成相关培训 生产人员符合健康要求 验证前准备 分装物料抑菌性测试 培养基(TSB)生长性能实验 物品、物料、培养基的灭菌 物料无菌性检查 最差条件的设定 保持时间 无菌分装生产时间 分装数量 分装速度 分装瓶尺寸 分装工艺矩阵 参与人员 分装程序 过程干扰 变更控制 验证过程 模拟分装 +培养基灌装+胶塞、轧盖+每瓶标号+装箱并记录时间 物料/物品取样（分装物料、西林瓶、胶塞、培养基） 环境监测、人员检测 培养（阳性对照、阴性对照) 密封性验证 结果检查 分装过程取样 无菌性试验： 物料: 分装前、分装结束 培养基：分装前、分装过程中、分装结束 西林瓶：分装结束后 胶塞：分装结束后 分装瓶 所有分装瓶应计数并记录，包括： 所有分装瓶数 所有培养前剔除的瓶数（破损） 所有培养的瓶数 所有完成检查的瓶数 偏差的调查 偏差包括： 长菌的模拟样品 环境监测结果超限 人员监测结果超限 其它 偏差的调查 调查步骤： 微生物的分离和鉴定 分析来源 查找原因 风险分析 结论及行动 偏差的调查 偏差调查考虑因素: 环境及人员监测数据 灭菌程序数据及校验数据 无菌区域的清洁及消毒 人员培训 空调等过滤器的完整性 培养基灌装过程的误操作 分装过程中的任何异常或偏离事件 验证结果失败 验证结果无效 下列情况下模拟分装验证无效： 培养基生长性能实验失败 错误的培养条件 验证瓶数不足 验证文件 相关SOP、生产文件、培训记录等 验证方案