癌症试验之存活资料分析.PDF

癌症試驗之存活資料分析 吳雅琪 * 本文是針對癌症臨床試驗所產生的存活資料，介紹基本統計分析觀念與方 法。內容包括定義何謂設限(censoring)資料、存活函數及危險函數；介紹存活函 數的無母數估計方法、以無母數分析方法從事兩組或兩組以上存活資料的分析比 較；及探討如何辨識影響存活時間的重要預後因子及迴歸模式介紹等。將著重於 應用性及直觀性方法。 什麼是存活分析呢 ? 存活分析旨在探討事件發生所需的時間 (time to event) ，即評估從初始事件到終止事件間經歷的時間。舉例來說，癌症試驗之整 體存活期 (overall survival) 常 以隨機分派時間點為起點，以死亡事件為終點 之評 估指標，又如無惡化存活期 (Progression-free survival)是以隨機分派時間點為起 點，以疾病惡化或死亡事件發生為終點的評估指標。雖然所評估的數值是時間， 但是常用之t-test 、ANOVA或無母數的 Wilcoxon rank sum test 常不適用 ，其原因在 存活分析常有設限資料 (censored data)的問題。 什麼是設限資料呢？ 舉例來說，當我們在評估每位受試者之整體存活期時， 有些受試者可觀察到完整的存活時間，這種稱為完整資料(complete data) ；但有 些受試者到試驗結束仍活著，我們無法確知他們實際的存活期間，僅知道他們至 少存活 了多少時間，這種稱為右設限資料 (right censored data) 。由於右設限資料 之實際存活時間比所觀察到的時間要長，若用平均值來代表存活時間集中的趨勢 是會有偏差的，中位數 (median)是較常用來描述其中央趨勢的統計量 。 由於設限資料是不完整資料 (incomplete data) ，為省事，有些人在分析時就 將設限資料當成是完整資料來 分析，這是不恰當的 ！因為這是會低估整體存活期 的。那是不是可以將設限資料 直接排除不算呢? 這也是不恰當的 因為， 設限資料 即使只提供部份資料，有時也是很重要的。舉例來說，若一組受試者在三個月內 都死亡，另一組每位受試者在一年後 死亡事件都沒有發生即都設限在一年( ) ，很 明顯的第二組整體存活期比第一組好，若 忽略這部份訊息，很容易做出錯誤的判 斷的。因此一旦有設限資料出現，宜採用存活分析 ，存活分析與傳統統計方法不 同就是能處理資料中有完整資料與設限資料的統計方法。 財團法人醫藥品查驗中心* 臨床組 統計小組 RegMed 2011 Vol. 14 4 先介紹如何估計存活函數(survival curve) 。常用的方法是採用Kaplan-Meier 方式估計存活函數 (Kaplan and Meier, 1958) 。舉例來說，若收集到的資料按發生 順序排列如下，數字後有加號的表示是設限資料: 3, 4, 5+, 6, 6+, 8, 10, 12+, 15, 17 Kaplan-Meier (K-M) survival curve 如圖一所示，這個K-M curve 是以無母數方 式來估計的。呈現出的圖型是一個遞減的階梯函數(step function) ，有step的部份 是有事件 (死亡發生的時間點，圖中出現圓點是標示設限資料發生) 的時間點。這 個函數畫出來之後，我們可以估計各時間點的存活率例如( : 1-year survival rate或 是 5-year survival rate) ，亦可估計median survival time(圖二 ) 圖一 ：Kaplan-Meier (K-M) survival curve Re