非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识13年-疗的基本共.PDF

非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识 近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展。 20世纪90年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中以表皮生长因子受体和肿 瘤血管生成作为靶点的药物为主，许多新靶点的药物也在研发中，部分药物已经在晚期NSCLC 治疗中显示出较好的临床疗效。下面就非小细胞肺癌分子靶向药物（molecular targeted agent疗的基本共识）治 作一扼要叙述。 一、分子靶向药物治疗的靶点 （一）表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor EGFR） 1、表皮生长因子及其受体系统 人EGF受体家族由4个成员组成，分别称为HER1(EGFR/erbB1)、HER2(Neu/erbB2)、HER3(erbB3) 和HER4(erbB4)，均定位于细胞膜上。其中，HER1 即EGFR与肺癌关系最为密切。EGFR 的配 体包括EGF、转化生长因子（transforminggrowth factor, TGF）和二性调节素（amphiregulin AR 等。EGFR与配体结合后发生聚合，形成二聚体，蛋白质构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶，结合 一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启动一系列下游的信号通路，引起一系列 相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）就是通过与细胞内的ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化结构域的ATP结合位点，从而抑制酪氨酸磷酸化， 阻断受体下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。 、EGFR与肺癌 43%～89%NSCLC患者肺癌组织标本中检测到EGFR表达或高表达，且EGFR表达高的病 例进展较快，放化疗不敏感及预后差，因此多种药物均是针对此靶点[2]，并在临床试验或临床应用中取得较好疗 效。 在肺癌各组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率达80％左右；其次为腺鳞癌和腺 癌，阳性率为30－50％，小细胞肺癌一般不表达EGFR。鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR－TKI 反应最低，原因是EGFR 的表达与TKI 的疗效无相关性，TKI治疗晚期NSCLC的疗效优势主要 体现在EGFR基因突变和基因扩增的患者中。研究表, EGFR突变型患者有效率约 50-80％, EGFR野生型有效率仅10-15％, 对于首选吉非替尼或厄洛替尼治疗的EGFR突变 的非小细胞肺癌患者,中位生存期可达23个月以上[3]。因此， NCCN指南推荐TKI （包括吉非替尼和厄洛替尼）作为晚期NSCLC患者一线治疗时，必须检 测EGFR是否有基因突变。 大量的研究显示，约有20％的NSCLC患者伴有EGFR基因突变，其中腺癌患者的突变率在44－55％， 不吸烟患者的突变率在51－68％，女性患者的突变率在44－6 ％，日本患者的突变率在30 －44％，中国台湾患者的突变率在30－50％；吸烟患者的突变率10％，男性患者的突变在 14％，在西方国家患者的发病率约10％[4-8]。鉴于腺癌、不吸烟、女性、东方人 的EGFR突变率高，此类人群被称为适用EGFR-TKI的 “优势人群”。 EGFR基因位于人第7号染色体短臂7p1 －p14区，由28个外显子组成，约 192kb，这些 外显子转录形成约 5.6kb RNA ，后者编码分子质量为 170kD （由 1210 个氨基酸残基组成）的 EGFR 蛋白。 EGFR 的变异位点主要位于 18 － 21 外显子， 最常见的突变为第 21 外显子 （ L858R ） 第 858 个氨基酸由亮氨酸变成精氨酸，以及第 19 外显子的框架缺失。外显子 19 缺失，外显子 21 突变（ L861Q ）及外显子 18 突变（ GT19X ） ，与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ）的敏感 度有重要关系 [9-12] 。鉴于 EGFR 突变对 TKI 疗效的预测作用，最近的 TORCH 试验提示，晚期 非鳞型非小细胞肺癌患者应进行 EGFR 突变检测 [13] 。 3 、 EGFR 基因突变的检测 EGFR 突变的检测方法：检测方法比较多，说明各种方法都有自己的优点和缺点，但总 体上都有不令人满意的地方。直接测序法是目前 EGFR 突变检测的 “ 金标准 ” ，不仅能检测已 知的突变， 而且能检测出既往未发现的突变， 但缺点是比较耗时、 步骤繁琐，重点