药理课件 17抗帕金森.ppt

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 中枢神经系统退行性疾病概述 知识扩展 病因病机 兴奋毒性学说： 兴奋性神经递质如谷氨酸释放激动AMPA、NMDA和mGLuR及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使钙大量内流导致细胞钙超载，导致神经元选择性损伤。 细胞凋亡学说： 特殊生长因子缺乏导致基因转录改变和凋亡蛋白激活诱发细胞凋亡。 氧化应激学说： 线粒体氧化磷酸化过程产生的氧自由基过多或清除氧自由基功能减退导致失衡，氧自由基攻击关键酶、膜类脂和DNA，导致细胞死亡。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans） 主要表现为进行性锥体外系功能障碍。 该病名称的由来 1817年由英国医生James Parkinson（1755-1824）在其发表的文章ESSAY ON THE SHAKING PALSY中描述的 。 医生对找不到明确病因的称为原发性帕金森病，否则为继发性帕金森综合征（动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性）。 原发性PD好发于50～60岁，男多于女。随着社会老龄化，呈上升趋势。 静止性震颤 肌肉强直 进行性运动徐缓：启动缓慢，停止困难 共济失调 此外尚有知觉、识别、记忆障碍、痴呆等。 按病因分类： 原发性：帕金森病 继发性：帕金森综合症 血管源性（腔隙性脑梗塞、 动脉硬化、脑出血） 脑炎后遗症 化学药物毒物（氟桂嗪、奋乃静、利血平、CO、甲醇等） 代谢性（基底节钙化、肝脑变性） 肿瘤（基底节区肿瘤） PD的病因和病机 多巴胺学说 现认为帕金森病是因黑质-纹状体多巴胺能神经通路神经元退行性变，导致纹状体内缺乏多巴胺所致。 多巴胺受体 支持多巴胺学说的证据 1. 死于PD的患者，纹状体中DA含量仅为正常人的5% ～10%。 2. 提高脑内DA含量或应用DA受体激动剂，可显著缓解PD症状。 3. 耗竭中枢DA或阻断DA-R，或用神经毒素选择性地破坏黑质DA能神经元，或长期使用DA受体拮抗药，均能诱发本病。 4. 胆碱受体阻断药可以缓解本病症状。 1、外因作用-毒物接触学说 近年来认为PD与接触一种1-甲-4-苯-四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。用这种物质可复制出灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。 有关PD病因的研究进展（了解） 2、内因变化 （氧化应激说） 正常时，脑内递质（DA、NA等）通过MAO氧化、脱胺产生的过氧化氢（H2O2）通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除。 氧化应激时，DA多途径氧化代谢，产生大量的H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下生成毒性更大的羟自由基。 老年人这两种酶的含量、活性减少（PD病人此二酶更少），无法清除自由基。 自由基通过氧化神经细胞膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏DNA，最终导致神经元变性坏死。 有关PD病因的研究进展（了解） 3、医源性 PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 治疗PD的药物分类 左旋多巴 【药理作用及作用机制】 L-dopa为DA的前体药，本无药理活性 在脑内转化为DA后补充了纹状体中DA的不足（被残存的神经元利用，或在细胞外转化为多巴胺后进入突触间隙） 提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 【药理作用及作用机制】 1、治疗PD 广泛用于各型PD，吩噻嗪类抗精神病药所致帕金森综合症无效。特点： 显效慢，2-3周体征改善，1-6个月后疗效最强，最初疗效与疗程有关，3~5年后疗效下降（病程进展、受体下调等有关），出现症状波动，最后发展为药效消失。 年轻、轻症者疗效好 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，对肌肉震颤症状疗效差，对痴呆症状无效。 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺)属于伪递质，加重患者意识障碍。 L-DA在脑内可转化为去甲肾上腺素，取代伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。 【早期不良反应】 多是由于L-DOPA在外周生成DA所致。 胃肠道反应——厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致（多潘立酮对抗）。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。合用卡比多巴后减少。 心血管反应——30%可出现体位性低血压（DA扩张血管，反馈抑制NA释放），表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）。 【长期不良反应】 运动过多症：不自主异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现。原因是补充L-DOPA，过度兴奋DA受体所致。可适当减量。 开-关现象：用药超过3年，开时活动可正常，关时