北医李睿医考抗逆转录病毒药物的肾毒性及其机制.docx

官网： 电话：400-0516-186 HIV阳性患者的预期寿命持续上升。对这些患者的肾功能进行评估也变得越来越重要。由于这些患者普遍服用逆转录病毒药物，其中几种常用的药物都有肾毒性。此外，特定的抗逆转录病毒药物会抑制肾小管转运蛋白，可能导致药物之间的相互作用，以及血清肌酐浓度的增加，影响肾小球滤过率估计值（eGFP）（实际上肾小球滤过率没有变化）。 2014年4月的AIDS上发表了一篇综述。该综述探讨了抗逆转录病毒治疗对肾脏功能的影响，并提出了多种导致肾功能变化的机制。现将主要内容编译如下。 概述 HIV感染者只要在目前推荐的CD4+细胞计数阈值内开始抗逆转录病毒联合疗法（cART），他们的预期寿命会接近于普通人群。在许多队列研究中，研究人员已经发现HIV感染者的老龄化问题。在这些患者中，心血管疾病，肾功能不全和骨质疏松症越来越普遍。 慢性肾脏疾病（CKD）的定义为：估计肾小球滤过率（eGFR）小于60ml/min/1.73m2，伴或不伴有蛋白尿。慢性肾脏疾病是心血管事件和死亡的重要危险因素。HIV感染者目前的慢性肾脏疾病患病率约为17％。 老龄，黑人，高血压，糖尿病，低CD4+细胞计数，HCV合并感染和高HIV RNA水平是慢性肾病，终末期肾病和肾相关性死亡的危险因素。特定的抗逆转录病毒药物如茚地那韦（IDV），替诺福韦（TDF），阿扎那韦（ATV）和洛匹那韦（LPV）可能进一步增加这种风险。 大量的试验研究了cART对肾功能的影响。既往肾功能良好的患者（eGFR90ml/min/1.73m2）开始cART治疗后会出现eGFR的短暂下降，而既往肾功能受损的患者会出现更严重的eGFR下降，直到96-144周，eGFR改变量才会减少。 抗逆转录病毒治疗可能会导致肾小管功能障碍。主要的机制为尿中视黄醇结合蛋白（RBP：一种低分子量的蛋白质，通常在近端肾小管被重吸收）和N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG：近端小管溶酶体酶）浓度的增加。 此外，具体的抗逆转录病毒药物包括IDV，TDF，ATV与急性肾损伤，慢性肾病或CKD疾病进展，肾功能不全，肾小管功能障碍， Fanconi综合征或肾结石的形成有关（表1）??这些抗逆转录病毒药物引起肾毒性的机制复杂，目前还未完全了解。 其他药物如利托那韦（RTV），cobicistat（COBI），dolutegravir（DTG）和rilpivirine（RPV）抑制了药物的代谢，从而导致肾小管分泌肌酐的减少（导致血清肌酐增加和eGFR的减少）和不利的药物相互作用。 在本综述中，研究人员总结了临床上常用的或将进入临床的HIV药物，探讨了其肾药代动力学，包括其对肾脏转运蛋白的影响及其肾毒性。 INCLUDEPICTURE \d /cms/upload/userfiles/image/2014/06/01/B1401636383_small.jpg \* MERGEFORMATINET  替诺福韦 口服给药后，富马酸替诺福韦酯（TDF）在肠道中转换为替诺福韦（TFV）。替诺福韦（肾活性成分）被吸收进入血流，在正常个体中其清除半衰期约为30小时。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌排出体外。 肾小管主动分泌是由基底膜的阴离子转运蛋白（OATS）溶质载体家族（SLC）22A6和A8（OAT-1和OAT-3）介导的，还有顶膜的外排转运蛋白ATP结合盒（ABC）C4和C10（多重耐药蛋白（MRP）-4和（MRP）-7 ）。 遗传研究报道ABCC4的多态性与血浆/细胞内的TFV浓度和TFV肾脏清除率有关，ABCC2 和ABCC10的多态性与肾小管功能障碍有关。虽然ABCC2在TFV运输中的作用仍然未知。 早期的报告显示，TDF会导致时间依赖性少量的血清肌酐浓度升高和eGFR减少。然而，TDF的最近临床研究（TDF+恩曲他滨（FTC）+依法韦仑（EFV）联用） 表明，在cART初治患者中，96周的治疗不影响血清肌酐和eGFR。在从齐多夫定/拉米夫定（ZDV/3TC）转换为TDF/FTC的患者中，48周的治疗不影响患者的eGFR。 与此相反，若cART初治患者使用如下药物组合，TDF与RTV或COBI-高效的蛋白酶抑制剂，临床试验已表明，10%-15％的患者会出现eGFR的初始下降。4周后达到一个新的稳定状态，在接下去的2年时间，不会出现进一步的下降。 如果患者服用TDF加RTV高效的蛋白酶抑制剂与NNRTI，队列研究发现，患者的eGFR出现大幅下降。但TDF联合RTV时，eGFR的明显下降会导致血浆TFV浓度增加30％。 RTV或COBI通过抑制肾小管肌酐转运蛋白多种药物和毒素排出蛋白1（MATE1），从而影响eGFR，但不影响实际的GFR。再加上RTV或COBI对肾小管TFV分泌的影响，使肾小管