1000155临床药理学19章免疫及炎症性疾病1002.ppt

第十九章免疫及炎症性疾病的临床药理 肾移植手术 肾动脉--髂内动脉 肾静脉--髂外静脉 输尿管--膀胱 排斥反应REJECTION 当病人移植了他人的肾脏，这种“非己”的器官会被受者的免疫系统识别，受到体内以淋巴细胞为主的免疫活性细胞和/或抗体的“攻击”，这就是移植免疫排斥反应。 超急性排斥反应：发生在移植肾恢复血供后的24小时之内. 加速性排斥反应：一般发生在肾移植术后2～5天。 急性排斥反应：是临床上最常见的排斥反应。多发生在术后6个月内。 慢性排斥反应：多发生在肾移植术半年以上，是影响患者长期存活的主要因素之一。 用于移植排斥反应的免疫抑制药 小分子免疫抑制药：a.合成药：有糖皮质激素类、硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、来氟米特、咪唑立宾等；b.抗生素：有环孢素、他克莫司、西罗莫司等。 大分子免疫抑制药：a.耗竭抗体：包括多克隆抗体，鼠抗CD3单克隆抗体，人单克隆CD52抗体，B细胞耗竭单克隆抗CD20抗体；b.非耗竭蛋白药和融合蛋白，包括人或嵌合体单克隆抗CD25抗体，自然结合特性的融合抗体等。 糖皮质激素 CORTICOSTEROIDS 常用药物有强的松、甲基强的松龙、氢化可的松等。 通过阻断几种细胞因子的表达，抑制T细胞增殖。 广泛的非特异性免疫抑制作用和抗炎作用,减少单核细胞向炎症部位迁移。 大剂量时也可抑制抗体的生成。 糖皮质激素副作用 主要为皮质醇增多症的表现如满月脸，易发痤疮、低血钾、高血压、骨质疏松等，还可以出现自发性骨折、消化道出血、精神兴奋等 大剂量用药后突然停药可引起戒断性综合症，病人可出现兴奋、失眠、烦躁、多语等症状。 还可诱发糖尿病。 环孢素A CYCLOSPORINE A 药理作用：能连接亲环孢素结合蛋白形成复合物，抑制钙神经蛋白，从而抑制T细胞和B细胞的活性，减少白介素-12等细胞因子的成长和释放；延长抑制器官的组织的存活，不影响造血功能及中性粒细胞的吞噬功能。 临床应用：预防器官移植、骨髓移植后的排斥反应，初期预防和治疗移植物抗宿主病。 不良反应：常见肾功能损伤、高血压、感染、多毛、震颤、肝功能障碍、牙龈增生等 他克莫司 TACROLIMUS (FK506) 药理作用：能与亲免素FK506结合蛋白12结合，形成一支钙神经蛋白的复合物，从而抑制T细胞和B细胞的活性，减少细胞因子的生成和释放。 临床应用：预防肝、肾移植后的排斥反应，可用于其他免疫抑制药无法控制的排斥反应。 不良反应：常见增加或加重感染、肾功能损伤以及高血糖中枢神经症状、高血压、心脏毒性、血液毒性、胃肠道反应等，并有致畸作用。 西罗莫司 药理作用：能与FK506结合蛋白结合形成复合物，抑制雷帕霉素靶点，阻断IL-2,IL-15和CD28/B7共刺激途径的激活作用，阻止细胞周期启动及多种细胞因子的基因转录；减少细胞因子的生成和释放。 临床应用：预防和逆转急、慢性移植器官排斥反应。 不良反应：常见高脂血症、肝功能异常、高血压、皮疹、贫血、关节痛、腹泻、低钾血症、血小板减少等 霉酚酸酯 药理作用：在体内迅速转化为有活性的霉酚酸后，选择性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而高度选择性抑制淋巴细胞。 临床应用：预防肾移植后的排斥反应，治疗移植后急性排斥和难治性排斥反应。 不良反应：常见胃肠道反应（腹泻）、血液系统损伤（贫血，白细胞减少）、机会感染和可能诱发肿瘤。 硫唑嘌呤AZETHIPORINE 是一种非特异的免疫抑制剂，其主要作用是抑制DNA、RNA蛋白的合成，从而抑制基因的复制和T细胞的活化。 其毒副作用为：骨髓抑制、感染、肝功能损害、恶心呕吐、脱发、肿瘤、致畸和不育等  抗排斥三联用药 激素 硫唑嘌呤或骁悉 环孢素或普乐可复 其它抗排斥药物 抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG 单克隆抗体OKT3 噻尼哌ZENAPAX 舒莱SIMULECT 咪唑立宾MIZORIBINE 雷珀霉素RAPAMYCIN RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失 RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%～0.36%，欧美为1% 60%～70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor, RF） 尚不完全清楚 （一）感染因子： 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达 活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子 分子模拟(molecular mimicry) （二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向 易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明 与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病 发病机