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药 物 分 析 Pharmaceutical Analysis 第四章 药物的含量测定方法与验证 （一）不经有机破坏的分析方法 （一）不经有机破坏的分析方法 （一）不经有机破坏的分析方法 （一）不经有机破坏的分析方法 （一）不经有机破坏的分析方法 （一）不经有机破坏的分析方法 （一）不经有机破坏的分析方法 （一）不经有机破坏的分析方法 （二）经有机破坏的分析方法 （二）经有机破坏的分析方法 凯氏定氮法 （二）经有机破坏的分析方法 （二）经有机破坏的分析方法 （二）经有机破坏的分析方法 （二）经有机破坏的分析方法 （二）经有机破坏的分析方法 （二）经有机破坏的分析方法 本章重点 精密度 （precision） 指在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 重复性：在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度。 中间精密度：同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备所得结果的精密度。 重现性：不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度。 精密度包括：重复性、中间精密度、重现性 药品分析方法的验证 精密度表示方法 偏差(deviation , d) 标准偏差（standard deviation, S） 相对标准差(relative standard deviation, RSD) 药品分析方法的验证 精密度试验结果的RSD允许值 ≤2% 仪器分析法 ≤0.5% 氧瓶燃烧法、凯氏定氮法 ≤0.5% 重量分析法 ≤0.2% 滴定分析法 RSD 精密度验证应用于：杂质限量、主成分的含量测定。 药品分析方法的验证 专属性（specificity） 指有其他成分（杂质、降解物、辅料等）可能存在情况下，采用的方法能准确测定出被测物的特性 。 专属性验证应用于：鉴别反应、杂质检查、含量测定 。 药物分析中考虑： 杂质、降解产物、相关物质、制剂辅料。 生物药物分析中考虑： 内源性物质的干扰，代谢产物的干扰，同时服药时的干扰。 药品分析方法的验证 检测限（limit of detection， LOD） 指试样中被测物能被检测出的最低浓度或量。 反映方法与仪器的灵敏度和噪音的大小； 表明样品经处理后空白(本底)值的高低； 常用%、ppm、ppb表示。 检测限的确定 非仪器分析用目视法 仪器分析用信噪比法：以能达到S/N≥2或S/N≥3(信噪比)时样品的最低浓度为检测限。 检测限应用于：杂质的限量检查。 药品分析方法的验证 定量限（1imit of quantitation，LOQ） 指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度，常用%、ppm、ppb表示。 定量限的确定 仪器分析用信噪比法：以信噪比（S/N）为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。 定量限应用于：杂质定量、降解产物定量。 药品分析方法的验证 线性 指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。 相关系数 y x r = 1 x y r = -1 x y r = 0 药品分析方法的验证 范围 指达到一定精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应为限度的±20% 溶出度或释放度中的溶出量测定 范围应为测试浓度的70%-130% 制剂含量均匀度检查 范围应为测试浓度的80%-120% 原料药和制剂含量测定 线性和范围应用于：杂质定量、降解物定量、主成分含量测定。 药品分析方法的验证 耐用性 指测定条件稍有变动时，结果不受影响的承受程度。 耐用性验证应用于：鉴别、检查、含量测定。 体现耐用性的典型的变动因素有： 被测溶液的稳定性 样品提取次数 时间 试剂来源等 药品分析方法的验证 + + + + 耐用性 + + - - 范围 + + - - 线性 - + - - 定量限 - - + - 检测限 + + + + 专属性 + + - - 精密度 + + - - 准确度 定量 限量 含量测定 杂质检查 鉴别 验证项目 药品分析方法的验证 一、概述 定量分析样品的前处理方法 §4.3 定量分析样品的前处理方法 含卤素的药物 含金属的药物 含P、S、Se等的药物 与脂肪链的碳原子直接相连 与芳环直接相连 三氯叔丁醇 泛影酸 含金属的有机药物 有机金属药物 富马酸亚铁 醋酸苯汞 不经有机破坏 经有机破坏 直接测定 配位滴定法 氧化还原滴定法 水解后测定 碱水解 酸水解 经氧化还原分解后测定 湿法破坏——凯氏定氮法 干法破坏 高温灼烧法 氧瓶燃烧法 二、定量分析样品的前处理方法 前处理方法 定量分析样品的前处理方法 直接测定法 适用范