新的法规环境下制剂处方开发的关键考量_孙亚洲详解.ppt

二、处方前研究的重点内容 此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上 来就 直奔处方工艺研究而去”。 2.1 与制剂性能相关的原料药关键理化特性 （1）理化性质 1）物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。 2）化学性质：稳定性等。 ---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关的各项性质”，都会影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同项目研究的工作量和难易程度差异极大！ * * 规格低5mg，水溶性较高，粒子为长形圆柱状，并不影响溶出度，而是流动相差，影响均匀度 （2）与原研药的杂质谱对比及技术要求 分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严格控制，低的可以不一致！！！！！！ ---如出现高于质控限度以上（原料药通常为0.1%；口服制剂为0.2%；注射剂为0.1%，但安全性较高的抗生素注射剂如头孢类通常为0.2%）的杂质，且原研药无此杂质，则不可接受！推荐采用各种方式除去该杂质；或者进行毒理及大临床试验，证明其安全性并确定控制限度。但药审中心不推荐后者方法。 ---如有高于质控限度的杂质，研究确认原研药也出现同样的杂质，且该杂质量与原研药没有显著性差异，则可以接受；但有显著性差异，则要进行相关的动物安全性研究或提供文献资料证明其安全性。 * 众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！ 例：杂质谱的对比（分开进样，合并进样） * 自制品 原研药 （3）生物药剂学分类 ---主要是针对固体口服制剂。 ---查询得到药物是属于BCSⅠ～Ⅳ的具体分类，会对药物制剂的处方工艺研究和溶出度方法建立、测定结果分析，特别是BE研究具有极高的指导意义。 ---BE豁免不要抱过大希望，只有FDA和欧盟明确规定可以豁免的，才能以文献资料为证据提交豁免申请；其它需要按照指导原则进行依据的研究，而其并不比做BE简单，甚至更为复杂！ * 2.2 原辅料相容性 （1）是在对原料药的理化性质已充分了解和研究、并对辅料的特性有充分了解的基础上进行。 （2）不是所有制剂都能够进行相容性试验，如乳膏、一些注射剂等。需要根据剂型的特点、制剂中原料药的特性、处方组成等合理设计。 举例：阿托伐他汀钙片 原料药稳定，与辅料配伍后不稳定，加入碳酸钙作为稳定剂。因此相容性试验需要做原料药以及原料药+碳酸钙混匀物，分别与其它辅料混合进行对比研究。 （3）试验条件：不局限于指导原则，结合工艺过程设计 ---如样品加入约5%水密封、或放在RH75%的环境下，置于50-60℃ 加热，最多30天；如期间已出现显著性变化，则即可停止。 --- 比例：应该根据制剂的剂量来合理选择。1∶5, 1∶10, 1∶20 或倒过来 * （4）需要设置参照系：空白对照/原料药对照 、相同样品室温条件对照、上市药对照（处理成同样状态）等 （5）指标：外观性状（吸湿、 结块、变色等）；有关物质、含量等。 该项研究属于处方前研究，尚未建立起完善的质量控制方法，仅凭有关物质结果难以代表实际情况，最好同时检测含量。如有关物质增加与含量下降不相符，则提示有关物质方法存在问题。 （6）常见问题： 1）数据结果不稳定，忽高忽低的锯齿状。 ---样品混合不均匀，和/或取样时未混匀。（请注意具体的试验设计！） 2）得到数据但无法判断结果，或出现错误判断。---没有设计参照物同时进行对比试验。 3）结论错误。A：不是出现变化该辅料即不可以使用---看的是相对变化程度。B：固体制剂，如5天检测出现降解，下结论不能采用湿法制粒工艺！---与湿法制粒的干燥时间不具有可比性。5天不稳定，不能说明1小时（流化干燥）或6小时（箱式干燥）内不稳定。 * * 甲醛（HCHO） + 杂E 溴己新 （1）不同来源辅料杂E量差异很大，原因为含甲醛量不同； （2）空气对杂E影响。 * 两原料+碳酸钙 60℃+5%水，10天 相互作用杂质 * 案例3：复方制剂原料药的相互作用以及辅料对稳定性的影响 三、参比制剂分析的意义与方法 1、原研药分析的重大意义 ---推荐采用反向工程。一般研究者的目的通常只是为了研究处方工艺；高水平者目的是为了研究参比的质量控制！ ---对于固体制剂，研究溶出的目的是为了提高