必威体育精装版肿瘤微环境与肿瘤关系的研究.ppt

肿瘤微环境与肿瘤 内容提要 肿瘤生物学定义 肿瘤微环境简介 肿瘤微环境研究主要方向 关于肿瘤微环境重大发现 2.特征： 无限增生 抗凋亡 浸润 转移 药物抵抗 2 肿瘤微环境 肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，主要是由多种不同的细胞外基质和基质细胞组成 肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用，从而促进肿瘤进展和肿瘤细胞的转移 2.1肿瘤微环境（TME），又称肿瘤基质（tumor stroma） 细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞 非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成 2.2 肿瘤微环境特点： 低O2 pH减低 间质高压 血管高渗透性 炎症反应性 2.2.2 PH减低 2.2.4 肿瘤血管高渗透 3.1 肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流 3.1.1 成纤维细胞： 在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋白构成组织基底膜。 通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途径来促进细胞增殖和存活。 而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维细胞的功能外，最重要的特点是失去了可以返回到活化状态的前能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生MMPs、基质修饰酶如uPA，可以降解EMC） 3.1.2免疫细胞 1.肿瘤相关吞噬细胞： M1是由干扰素Y(IFN-γ)激活，有促进炎症性的作用（通过活化NF-κB相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长。 M2是由IL-4、IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演进。 2.T细胞： 渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T细胞（T regulatory leucocytes (Tregs) ） 一方面可以通过产生IL-10和TGF-B抑制Tc细胞和NK细胞，另一方面通过结合消耗IL-2抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机体免疫力的目的。 3.1.3 中药干预肿瘤微环境 T细胞 中药可从多方面改善肿瘤微环境中T细胞的抑制状态。研究表明石见穿多糖可以激活CD4 +T细胞JAK3的表达以及JAK3／STAT5信号通路，抑制PGE2表达，减轻荷瘤小鼠移植瘤诱导的CD4+ T细胞凋亡，明显提高CD4+ T细胞在脾脏和淋巴结中的比例，增加了NK细胞以及CD8+ T细胞的细胞毒性，并且诱导Thl相关细胞因子的升高和Th2相关细胞因子的下降 。黄芪多糖在体外呈剂量时间依赖性抑制CD4+ CD25+ Treg的生长和增殖，相关机制可能为通过CXCR4／CXCL12通路阻断SDF-l及其受体，抑制Treg在肿瘤 微环境中的浸润 。 LAK细胞 LAK细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被广泛应用于过继免疫治疗。一些中药如牛膝、黄芪、人参等多糖成分在一定剂量范围均能增强LAK细胞的增殖能力和杀伤作用。 IL-2是LAK细胞增殖活化所必须的，有报道显示，穿心莲内酯具有类IL-2 效应，通过生物放大作用和稳定细胞膜，增加LAK细胞表型，使其细胞杀伤效应时间明显延长。TGF-β是由多种肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，能强烈抑制T 细胞增殖和CTL、LAK、NK、TIL细胞的杀伤活性，与过继免疫治疗疗效不佳直接相关。有研究发现淫羊藿甙可抑制人肺巨细胞腺癌分泌TGF-β ，逆转免疫抑制作用，增强免疫效应细胞LAK 的杀伤活性，提高过继免疫治疗效果。 3.1.3干细胞： 肿瘤干细胞来源： 1.肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞 2.肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞 3.从血液循环或邻近组织招募。 间质干细胞： 肿瘤的浸润和MSCs的招募有关，但在微环境中它的作用尚不是很清楚。 3.1.4血管内皮细胞： 细胞间有间隙，使肿瘤血管与正常血管的不同，包括形状异常、出现小孔，另外肿瘤血管内皮细胞运动能力增强，最后形成有高通透性的血管。 这一变化不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容易从血管中被清除，但有利于的药物传输系统如纳米颗粒进入到