高等药物化学---经典的生物电子等排体在课件.pptVIP

经典的生物电子等排体在新药设计似的行的应用 一价原子或基团的取代 F， OH， NH2， CH3， Cl， SH， PH2， Br， I 一价原子或基团的取代 一价原子或基团的取代 一价原子或基团的取代 卤素：氟，Cl， Br， I 一价原子或基团的取代 一价原子或基团的取代 一价原子或基团的取代 二价原子或基团的交换 二价原子和基团的键角 二价原子或基团的交换 二价原子或基团的交换 二价原子或基团的交换 二价原子或基团的交换 二价原子或基团的交换 二价原子或基团的交换 二价原子或基团的交换 二价原子或基团的交换 三价原子或基团的交换 -N=与-CH=的交换 芳烃中的-N=与-CH=是最经典的成功例子 三价原子或基团的交换 三价原子或基团的交换 三价原子或基团的交换 三价原子或基团的交换 三价原子或基团的交换 三价原子或基团的交换 环等当体 某些例子中，乙炔基被芳香环所取代 如：内皮转化酶抑制剂 沸点与环等价 极性效果相似的基团 活性化合物的羧基 被直接转化成衍生物如： 异羟肟酸， 酰基氨基腈， 酰基磺胺。 平面的酸性杂环：如四唑，羟基异肟恶唑 以上是3，4二氨基-3环丁基-1，2-二酮作为氨基酸的替代物 丙二酸可以作为膦酸的替代物 酯官能团的替代物 酯能转化为酰胺 1，2，4-恶二唑或1，2，4噻二唑作为酯的置换体被广泛应用 酰胺和肽 官能团的反转 4，等排性修饰结果的分析 一般情况下， 等排只能引起很小的变化， 也能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修饰能提高化合物的活性，选择性和生物利用度，或能够降低毒性和不希望的副作用，则生物等排修饰是有意义的。 在等排性修饰的过程中，应该主要集中在对某一个参数（立体性 电性 亲水性）的修饰，但同时改变几个也不是不可能 电子等排体还要注意电性，立体性，和疏水性等 某些官能团的等电性，疏水性和立体性 可根据σm π Es三方面的要求选择有关的取代基 举例：例如羟苄青霉素，羧基变为巯基或酰胺基后电性参数：0.37， 0.25， 0.28；立体参数6.93， 9.22， 9.81； π：-0.32， 0.39， -1.49 举例：羟基π，Es，σm分别是-0.67， 0.69， 0.12， 巯基0.39， 0.17， 0.25，三者均不相似 思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为羟基，其生物活性差别很大为什么？已知氨基和羟基的π， σm ， Es分别为：-1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69 醚氧和甲撑基的交换 准金属 毒性等排体 碳硅等排性 硅一般处于四级结构 含硒化合物的生物等排性 硒及衍生物具有很强毒性， EBSELEN 是唯一的含硒药物， 通过干扰硒酶-谷桄甘肽过氧化物酶而发挥抗氧化和抗炎作用。 由于含硒部分的结合很强，所以只形成低毒代谢物 Ebselen 及其代谢物 0.32 COOMe 0.36 CHO 0.31 COMe 1.44 0.49 SCF3 -0.16 0.88 0.43 CF3 -0.16 1.12 0.35 I 0.08 0.86 0.39 Br 0.27 0.71 0.37 Cl 0.78 0.14 0.34 F Es π σm 官能团 * 115 111 112 108 键角 -CH2- -NH- -S- -O- 原子和基团 *