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第二章 药物合成工艺路线的  设计和选择 谢 谢 （一）模拟类推法的基本内容与注意事项 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。 三、模拟类推法 （二）模拟类推法的实例分析（1） ——喹诺酮类抗菌药的合成工艺 喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。 喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。 构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。 诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： 氟罗沙星和加替沙星的类比分析： 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星： 诺氟沙星： 氟罗沙星： 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星： 环丙沙星（1）： 加替沙星（1）： 加替沙星（2）： （二）模拟类推法的实例分析（2） ——祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺 祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素（matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。 结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。 它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72）制备（2-70）和（2-71） 杜鹃素和紫花杜鹃素： （一）理想工艺路线的特点： 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 第三节 药物合成工艺路线的评价 与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。 （二）实例分析： 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。 （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： 第3条路线 第3条路线 （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： （2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ： （3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂： （4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂： （5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ： 六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。 通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。 二、药物合成工艺路线的选择 （一）化学反应类型的选择 ： 在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。 例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用： （1）Gattermann 反应 （2）Gattermann-Koch反应 （3）Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。 （4）二氯甲基醚类作甲酰化试