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GMP(2010年修订)附录2：原料药 目录 一、修订依据及要求 二、98版GMP附录原料药内容 三、10版GMP附录原料药内容 一、修订依据及要求 主要依据ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。 二、98版GMP附录原料药内容 98版附录部分是对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。 其中原料药内容如下： 1、从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。 2、易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。 3、原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求： （1）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10,000级背景下局部100级。 （2）其他原料药的生产暴露环境不低于300,000级。 4、中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。 5、原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。 6、 难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。 7、企业可根据工艺要求、物料的特性及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。 8、物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。 9、批的划分原则： （1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。 （2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定时限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。 10、原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。 11、不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。 12、更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。 13、难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。 14、物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。 15、无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化质量标准。 16、应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。 17、对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。 18、原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。 三、10版GMP附录原料药内容 第一章 范围 第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 第二章 厂房与设施 第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章 设备 第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。 第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。 第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。 第十条 设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换