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工艺研究中常见问题与对策 北京中医药大学 中药学院 倪 健 常见问题分类 1、资料:实验内容与格式 2、药材前处理中的问题 3、提取纯化中的问题 4、制剂成型中的问题 5、中试的问题 1、资料:实验内容与格式 资 料 内 容 与 顺 序 【处方】药物顺序、剂量、脚注、药物名称 【制法】工艺参数 【工艺流程】关键工艺条件 【工艺研究】 药材鉴定与前处理、剂型选择、提取工艺研究、成型工艺研究 【中试研究】 【参考文献】 2、药材前处理中的问题 药材前处理 2-1药材鉴定与检验 （1）依据 （2）无法定标准原料 （3）多来源药材的处理 （4）原料标准过于简单的情况处理 （5）含有特殊管理药物的处理 （6）含有濒危物种药材的处理 野生药材保护 国家对野生药材实行保护、采猎结合的原则 野生药材物种分级 一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种 虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸 二级：分布区域缩小、资源处于衰竭状态的重要野生药材物种 马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍、哈士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭 野生药材物种分级 三级：资源严重减少的主要常用野生药材物种 川（伊 ）贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、可子、山茱萸、石斛、连翘、羌活 禁止采猎一级 采猎二、三级：采药证、不得在禁止采猎区、采猎期及禁用工具采猎。 药材前处理 2-2药材的炮制与加工 （1）方法与目的 （2）标准 （3）无法定标准的处理：阐明科学性和可行性。 3、提取纯化中的问题 影响浸提的因素 1．药材粒度 6．浓度梯度 2．药材成分 7．溶剂用量 3．药材浸润 8．溶剂pH 4．浸提温度 9．浸提压力 5．浸提时间 10．新技术应用 中药提取纯化过程中存在的主要问题 工艺的随意性 生产设备落后与各环节的配套性 各环节质量控制技术与方法 整个生产过程的优化与集成 自动化程度 造成结果:中成药质量与疗效不稳定、重复性差。 中药提取各环节存在的问题--1 药材投料问题： 不考虑不同批次药材之间的差别。 解决方法： 1、GAP保障药材 2、GMP保障药材的炮制 3、试用混配技术 中药提取各环节存在的问题--2 提取问题： 1、加热时间长，提取温度和时间终点不能很好控制 2、提取效率低 3、质量不稳 4、提取率差异大 5、原料和能量消耗大 解决方法： 1、采用或改进设备。综合控制药材的投料、溶剂的加入量和保持量、提取时间与温度、提取状态等。 2、试行提取过程的自动控制和在线检测；建立每个品种的提取工艺模式。 中药纯化各环节存在的问题--3 问题； 忽略步骤的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性 1、纯化方法的评价 2、纯化的针对性 3、各环节的连续性 解决方法: 1、综合评价指标 2、在线检测 3、过程的综合控制与集成 提取纯化过程中的质量控制举例 提取过程中试行跟踪检测: 工艺参数检测系统 质量参数检测系统。 工艺参数主要有： 水分、密度、粘度、pH、醇量、重量、温度、时间、压力、液位、流量 质量参数主要有： 成分含量 质量参数测定方法： 干燥的影响 1 干燥的影响 2 温度对药物灭菌的影响 温度对药物灭菌的影响 温度对药物成分的影响 温度对药物成分的影响 1 根据V‘ ant　Ｈｏｆｆ经验规则：温度每升高10℃，反应速度增加约2~4倍。 温度影响药物成分的途径： 水解： 氧化： 变旋： 变性： 挥发： 温度对药物成分的影响 2 温度对药物变旋的影响： 药典P628：颠茄流浸膏的制备 取颠茄草粗粉1000g，用85%乙醇作溶剂，浸渍48小时，以每分钟1~3ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液3000ml，另器保存。继续渗漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉的溶剂用。将初漉液在60℃减压回收乙醇，放冷至室温，分离除去叶绿素，漉液在60 ～70 ℃蒸发至稠膏状。 温度对药物成分的影响 ３ 温度对药物成分的影响 4 温度对药物成分的影响 5 烘干温度 对元香止痛丸中成分的影响 温度对药物成分的影响 6 药典复方丹参片的制备： 取丹参提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30（55~60℃）；第二次加50%乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、第三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40 （55~60