13.药物遗传学2-13课件1.pptVIP

第十四章 药物遗传学;特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物可能表现出不同的反应，有的甚至出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。 ;环境：摄入的食物，服用的其它药物等。 遗传： 1957年，Motulsky发现药物特应性与遗传有关 ——“个体对药物的特应性归根结底是由基因引起的 ” ;药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。 ;Contents;药物的代谢过程：;第一节 药物反应的遗传基础;Description of the contents;案例13-1;（一）异烟肼代谢; 快灭活者（rapid inactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。 ;;野生型等位基因（R）：NAT2*4 ; 快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。 慢灭活者：疗效好。;N－乙酰基转移酶;;;;案例13-2; ; ;丁酰胆碱酯酶 (BCHE);BCHE：3q26.1 – 3q26.2 ;案例14-3;（一）恶性高热;;RYR1基因：19q13.1-q13.2 基因突变 Ca2+释放通道蛋白（ryanodine受体）失活 Ca2+过量释放 肌浆内Ca2+急剧增高 肌肉收缩;;（二）胰岛素抵抗;（二）胰岛素抵抗;;患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天入院。入院前4天患儿因发热（38.4℃）服用磺胺类药和解热镇痛药，服药后体温下降。2天前患儿不明原因出现头晕、乏力、面色苍白，1天前症状加重出现面黄、解茶色尿、阵发性脐周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅助检查：血常规：Hb70g/L；尿常规：尿胆原++，尿胆红素+；Heinz小体（+）， G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值为1.70，其母G6PD/6PGD定量比值为0.75。 临床诊断： G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。;;; 维持红细胞 稳定;1.氧化巯基 (1)红细胞膜上巯基氧化，红细胞膜脆性增加。 (2)Hb 内部的巯基， Hb变性，形成Heinz小体，附着于红细胞膜上，红细胞变形性降低。 (3)Hb β链表面半胱氨酸的巯基氧化，Hb 4条多肽链解聚。 2.NADPH的减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。;男性：半合子呈显著酶缺乏。 女性：杂合子酶活性变异范围大，接近正常或显著缺乏。 ;G6PD基因突变具有高度的遗传异质性，至今已发现160多种不同的突变，其中绝大多数为点突变。 中国人以G1388A和G1376T最常见。 ;治疗及预防 患者：应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，防治各种感染以预防或减少溶血的发生。 预防： （1）母亲为纯合子患者，父亲正常。 （2）父亲为患者，母亲正常。 （3）母亲为杂合子，父亲正常。 肯定携带者，主张预防性用药；对于50%机会携带者，可以考虑预防性用药，最好通过产前诊断明确。;;生态遗传学（ecogenetics）：是研究群体中具有不同遗传基础的个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的遗传学分支学科。;人类对环境物质易感性的遗传变异;症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快;基因ADH1、 ADH2、 ADH3定位于4q22 野生型ADH2 β1亚基 典型ADH，如：β1β1、β1γ、β1γ等 突变型ADH2 β2亚基 非典型ADH，如：β2β2、αβ2、β2β1、β2γ等。 非典型ADH（特别是β2β2 ） ＞ 典型ADH ;;ALDH同功酶;非典型ADH2（β2β2）及ALDH2 缺失者对乙醇最敏感； 典型ADH2（β1β1）及ALDH2缺失者次之； 典型ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。 ;二、吸烟与肺癌;CYP1A1基因定位于15q22 具有遗传多态性。 已发现CYP1A1有4种点突变，不同突变的发生频率