心肌细胞外基质研究进展.doc

心肌细胞外基质研究进展 　　作者：吴艳君 孔繁和 　作者单位:154000黑龙江省佳木斯大学附属第一医院循环一科 　　【关键词】 心肌细胞 　　心肌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在维持心脏正常的结构和功能及细胞生长分化过程中起非常重要的作用。ECM由胶原、弹性蛋白、纤粘蛋白、层粘蛋白及蛋白聚糖等组成，其中最主要的成分是胶原。胶原是由心肌成纤维细胞(FBC)产生和分泌的，正常情况下处于合成与分解代谢的动态平衡之中。初始的心肌损伤激活体内多种神经内分泌激素及细胞因子，破坏了ECM合成与降解的动态平衡，导致ECM重构的发生。 　　1 循环及局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 　　RAAS激素不仅通过血液循环到达心脏发挥其生理作用，而且心肌细胞及FBC亦有RAAS激素表达，表明RAAS既是一个循环内分泌系统又是一个旁分泌和自分泌系统，而且局部RAAS与循环中同等活性，对ECM重构的影响可能起主要作用。AngⅡ引起ECM重构的机制可能与以下几方面有关:(1)作用于FBC膜上的特异性AT 1 受体，诱导纤维化相关原癌基因(c-fos，c-jun，c-myc)的表达，导致心肌纤维化。(2)直接促进间质胶原合成。(3)抑制基质金属蛋白酶的活性，从而抑制胶原降解。该作用可能是通过AT 2 受体引起 [1] 。(4)促进心肌FBC增殖。(5)增加冠脉血管的通透性，使循环中生长因子等渗入心肌间质，刺激FBC合成和分泌胶原。(6)通过刺激心脏神经末梢释放去甲肾上腺素和内皮细胞释放内皮素，以上调TGF-Β 1 间接介导FBC增殖和ECM蛋白合成增加。(7)使组织和循环中醛固酮(ALD)合成增加。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和AT受体阻滞剂能减轻上述作用。 　　ALD有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用。ALD可直接作用于心脏FBC上的Ⅰ型类固醇受体，促使FBC增殖，前胶原mRNA的表达和胶原合成，但对胶原酶的活性无影响 [1] 。ALD的这些作用可被ALD受体阻滞剂螺内酯所阻断。RACES实验证明螺内酯对心力衰竭病死率和发病率有显著有益影响，后续研究表明这些影响与降低纤维化有关。 　　2 基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织型抑制因子(TIMPs) 　　MMPs是一种包含锌离子的内源性蛋白水解酶，几乎可以降解ECM所有成分。正常心肌存在MMPs，主要以非活性状态存在，在刺激作用下快速激活。对心力衰竭患者和实验性心衰动物模型的研究发现心脏中MMPs活性均升高，循环血液中血清MMPs也升高 [2] 。正常的胶原蛋白被升高的MMPs降解，并被缺乏连接结构的纤维性间质所取代，导致心室扩大，故升高MMPs活性使重构增加，降低MMPs活性使重构减轻。TIMPs是MMPs的天然抑制剂。TIMPs与MMPs呈1∶1结合(摩尔比)，形成MMP-TIMP复合体，这种结合是稳定且不可逆的，从而阻断MMPs与底物的结合。在心肌组织中MMPs与TIMP存在严格的平衡。发生纤维化时，这一平衡遭到破坏，MMP-TIMP复合体减少，MMPs/TIMP比值升高 [3] 。以上的研究结果提示，可以通过抑制MMPs活性预防和减轻心脏重构。LiH等用广谱MMPs抑制剂PDl66793治疗SHR心力衰竭大鼠，发现胶原容积分数下降，MMPs/TIMP表达正常化，左室内径缩小，收缩功能得到改善。但大剂量非选择性MMP抑制剂可引起心肌硬化及左室顺应性下降，可能与MMP抑制剂引起心肌胶原含量增加有关。 　　3 内皮素(ET) 　　ET是含有21个氨基酸的血管收缩肽，有4种同分异构体，ET-1是主要作用于心血管的ET，研究发现ET不仅具有很强的正性肌力和正性心率作用，对培养的心肌细胞可促进体积增大，刺激收缩蛋白和多个原癌基因的表达，还可增加培养的心肌FBC胶原的合成，其作用由ET受体A和B介导，人类ETA受体占优势。ET受体拮抗剂和ET转化酶抑制剂已应用于动物实验，明显抑制了ECM重构，改善了心功能。此外ET-1可增加ACE活性，降低胶原酶活性，ET-1和ET-3还可增加ALD的合成，从而进一步发挥促ECM重构的作用。 　　4 一氧化氮(NO) 　　NO是内皮细胞合成和分泌的一种内源性调节因子，能作为细胞生长的调节剂参与心血管重构。NO以浓度依赖方式抑制体外培养的兔主动脉平滑肌细胞胶原蛋白的合成，在纤维化过程中NO缺乏比血流动力学更为关键。NO通过cGMP介导抑制NE引起的Ca 2+ 内流，减弱NE促心肌细胞肥大及FBC增生作用。心肌纤维化时NO与ET失衡，NO减少使ET作用增强。NO与AngⅡ在某些作用上相拮抗，当NO合成或分泌不足，促进AngⅡ诱