抗HIV疗法逆转录酶抑制剂.doc

抗HIV疗法：逆转录酶抑制剂 病毒感染周期的某些步骤已成为抗病毒治疗的目标。在过去1O年中，针对HIV感染的某些特征已经评价过很多抗病毒药物。其中有二十多种药物现已投入临床使用。此外，一些免疫系统疗法也越来越受到关注，如白细胞介素-2(IL-2)。自艾滋病流行以来，针对HIV感染人群机会性感染的治疗已得到很大的改善。而且，HIV感染引起的临床症候还可以通过恢复身体微量营养素的正常水平来改善。 本章将首先简要回顾抗HIV治疗的历史，然后对目前的治疗现状做一描述。目前通常使用的抗病毒治疗方法是高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，即将几种药物组合起来治疗，这种治疗方法可以较好的控制HIV感染，但是需要良好的服药依从性，并且一些药物还具有较严重的毒副作用，因此探索新的治疗策略非常必要。 抗HIV疗法：逆转录酶抑制剂 在确定艾滋病的病原体为逆转录病毒时，人们就想到可以通过抑制病毒的复制来治疗艾滋病。因此，第一个被发现的抗HIV药物为逆转录酶抑制剂也就不足为奇了。3-叠氮-3-脱氧胸苷(AZT)，又称为齐多夫定，在其合成之初主要希望用于抗癌治疗，后来发现这种化合物在体外可以抑制病毒逆转录酶的活性和HIV复制，其作用机制包括终止病毒DNA的合成和竞争性地抑制病毒逆转录酶底物(核苷)，然而AZT在体内的具体作用机制仍不明了。 随后的报道显示，AZT可以有效地预防HIV感染相关症状的发作。起初，AZT的用量很大(15 OOmg／d)，常伴有毒副作用，尤其是对骨髓的毒性。后来，AZT的剂量调整为5OO～6OO mg／d，毒副作用明显减少。基于早期的报道，建议CD4+细胞计数小于5OO个／微升、无症状的病人服用AZT进行治疗，但是这一建议后来受到质疑。一些研究显示，同有症状病人相比，无症状感染者从AZT治疗中受益较少。AZT为短效药物，在疾病临床进展的后期使用才能发挥最佳疗效。 在过去20年里，有7种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)用于临床治疗，这些药物竞争性地抑制核苷参与病毒RNA逆转录生成前病毒DNA的过程，目前有几种药物是联合应用的。同AZT一样，许多药物需要通过胞内磷酸化而活化。ddI(2，3-双脱氧肌苷)和ddC(2，3-双脱氧胞苷)抗病毒效果较好，而且对骨髓的毒性较AZT小，但是他们可引起胰腺炎和周围神经病变。另一个逆转录酶抑制剂，司他夫定(d4T)(2，3-双脱氢-3-脱氧胸苷)在治疗初期的毒副作用较其他药物少，而且具有较好的稳定CD4细胞数的作用，但是长期使用可引起代谢性疾病。核苷类似物拉米夫定(3TC)可以有效地抑制AZT耐药HIV-1毒株的复制。3TC单药治疗可迅速导致耐药株出现，3TC耐药株通常在逆转录酶的184位蛋氨酸(Met)发生突变，而这一突变又可恢复毒株对其他核苷类抑制剂的敏感性，如AZT。因此，3TC或其相关化合物恩曲他滨通常与其他NRTI类药物联合使用。 另一类NRTI类药物为本身含有磷酸基团的核苷类似物，其活化对细胞内激酶活性的依赖程度较小。9-(2-磷酸甲氧丙基)腺嘌呤(PMPA)就是该类型的药物，可有效阻止SIV感染猴的疾病进展，显示出较好的应用前景。如果在SIV接种后立即使用，该药物可以阻止SIV感染，现已广泛用于西方国家临床抗病毒治疗。还有一种相关化合物阿地福韦双特戊酰氧基甲酯，也同样表现出较好的抗HIV活性，但是因为其对肾脏的毒副作用，在临床上不使用能有效抑制HIV-1的剂量，而仅用于治疗HBV感染。 3种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，奈韦拉平(NVP)、地拉韦定(DLV)和依非韦仑(EFV)，也已用于抗病毒治疗。这些药物作用于病毒逆转录酶p66亚基的聚合酶活性域的疏水袋，与核苷类似物联合使用时具有极强的抗病毒作用，这3种NNRTI类药物均可引起过敏性皮疹。当病人的基线CD4细胞数较高时，使用NVP可引起肝炎，这可能是由于免疫系统应答过度所致。一旦出现这些症状，必须停止使用本药。EFV也可引起中枢神经系统反应，但是大多数病人可在服药的前几周内得到缓解。 对阻止逆转录过程中核苷酸进入新合成的DNA链，并可作用于自身反应性免疫细胞的化合物也进行了评价。霉酚酸(MPA)，在血液中可以达到的无毒浓度，能够抑制体外培养的CD4淋巴细胞和巨噬细胞中HIV-1和HIV-2的复制。MPA可以阻止胍进入前病毒DNA，在联合治疗中(尤其是与ABC联合应用时)可有效地抑制病毒的复制。羟基尿(HU)也可以减少脱氧核苷三磷酸底物的合成。MPA和HU的另一种重要作用是减少免疫系统的活化。向逆转录酶抑制剂中加入HU，对体外培养HIV复制的抑制具有协同抑制作用，在体内也有中等程度的协同抑制作用。然而，HU与ddI和d4T联合使用可增加外周神经毒性，因而限制了其临床应用。另一种核酸抑制剂和免疫调节剂是来氟米特，它可以阻碍