PDZK1蛋白对药物转运体的调控.ppt

PDZK1蛋白对药物转运体的调控 曹国珍 220120925051 药物转运体的概念 药物转运体(DT) 是一类存在于细胞膜上的蛋白质或多肽，其功能为将药物或内源性物质摄取或外排出细胞，其影响着药物在体内的吸收分布及排泄过程，在药动学中扮演着重要角色，决定着药物的有效性及安全性。 药物转运体的分类 人类基因组织学术语委员会根据转运特点将药物转运体分为两类： 一类为继发性主动转运及易化扩散型，称为溶质转运(SLC)家族。如有机阴离子转运多肽、有机阴离子转运体、有机阳离子转运体、寡 肽 转 运体、一元羧酸转运体等。 另一类为原发性主动转运型，依赖 释放的能量可将底 物泵出细胞，称为三磷酸腺苷结合盒(ABC) 转运体，包括胆盐外排转运蛋白、多药耐药蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。  PDZK1 必威体育精装版研究表明:PDZK1是一种影响多种药物转运体定位、表达和功能的重要转运蛋白质PDZK1蛋白的大多数配体是药物转运体。 PDZK1蛋白通过PDZ结构域与药物转运体结合， 显示对药物转运体定位、表达及功能的调控作用。药物转运体介导了众多内源和外源性物质，如营养物质、治疗药物等的跨膜转运，是肿瘤多药耐药及多种疾病发生的关键因素，且在治疗药物的体内处置中具有重要地位。 PDZK1蛋白的结构、功能和分布 PDZK1蛋白是含有结构域的转运蛋白质家族的一员。转运蛋白质的PDZ结构域由80-100个氨基酸残基组成，折叠成紧密的球状结构，典型的PDZ结构域通常包括6个β 折叠片 和2个α螺旋，是介导蛋白质间相互作用的重要结构域!可特异性识别配体靶蛋白，并与之结合。 转运蛋白质的配体靶蛋白有药物转运体、受体和离子通道等。PDZ结构域直接与位于药物转运体C末端的PDZ结合域作用，是转运蛋白质对药物转运体调控作用的分子机制之一。 PDZK1与药物转运体 药物转运体直接参与并显著影响多种营养物质、内源物质的跨膜转运和药物的体内处置，进而影响药物的治疗效果和毒性。然而，有关药物转运体如何定位于细胞膜、其表达和功能如何调控，仍然知之甚少。目前的研究显示PDZK1 蛋白通过与药物转运体C末端的PDZ结合域直接作用，对药物转运体的定位、表达及功能进行调控。 PDZK1对OCTN2的调控作用 1、OCTN2是新型有机阳离子转运体，可以转运多种有机阳离子类药物或两性离子物质，影响其体内的吸收、分布和排泄过程。 2、PDZK1可以提高OCTN2的转运能力，刺激其对肉毒碱的转运，但是对细胞表面OCTN2表达的影响极小，可见PDZK1对OCTN2的作用乃是通过与OCTN2 的C末端直接作用实现。 3、PDZK1作为转运体调控蛋白，可以调控肠道OCTN2，从而影响其底物的肠道吸收，PDZK1基因突变造成OCTN2 转运能力下降和定位改变也证明了PDZK1 对OCTN2 的调控作用。 PDZK1对PEPT1、PEPT2的调控作用 1、PEPT1、PEPT2是寡肽转运体，主要识别转运二肽、三肽及拟肽类药物。 2、研究表明，PDZK1参与了PEPT1的调控。在PDZK1敲出的小鼠中，PEPT1底物头孢氨苄的口服吸收比野生型小鼠明显滞后，在小肠上皮细胞顶膜的定位和蛋白表达均明显减少。 3、有人利用酵母双杂交实验发现在共表达PDZK1、PEPT2的HEK293细胞中，作为PEPT2底物，甘氨酰肌氨酸的转运显著加强，PEPT2在细胞表面的表达同时显著上调，这一研究表明PDZK1-PEPT2相互作用对于人类肾脏的寡肽及肽类药物转运具有重要意义。 PDZK1与谷氨酸转运体EAAC1 谷氨酸转运体EAAC1是兴奋性氨基酸转运载体,介导兴奋性氨基酸在上皮细胞的吸收。有人研究发现表达于MDCK细胞的PDZK1 将限EAAC1，并可提高其表面活性。除去PDZ结合域，可导致EAAC1发生内化和降解，PDZK1还可以促进EAAC1在细胞表面的表达。 PDZK1对BCRP的调控作用 1、BCRP是人乳腺癌耐药蛋白转运体，属于ABC转运体家族，是影响药物处置和导致肿瘤多药耐药的重要转运体。 2、研究结果表明：PDZK1对B