microRNA在纤维化疾病中探究进展和与宫腔粘连疾病关系.doc

microRNA在纤维化疾病中的研究进展及与宫腔粘连疾病的关系 　　【摘要】 microRNA（miRNA）是一类单链小分子RNA，能通过转录后水平调节细胞的蛋白表达，广泛参与多种生理和病理过程。miRNA在纤维化疾病的发生发展中起着重要的作用。宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是子宫内膜损伤后的纤维化病变，宫腔和/或宫颈管部分或全部闭塞，致月经改变、腹痛、不孕与复发性流产等。本文将综述miRNA在纤维化疾病中的意义，探索其与宫腔粘连疾病形成的关系，探讨宫腔粘连的发病机制 【关键词】 microRNA； 纤维化； 宫腔粘连 microRNA是一类长约19～25 nt的非编码小分子RNA，通过与靶基因序列部分或完全结合，调控基因表达，参与调节细胞的发育、增殖、分化、凋亡及癌变过程。宫腔粘连又称为Asherman综合征，是由宫腔操作、感染、放射等导致的子宫内膜脱落，子宫壁相互粘连而形成的纤维组织增生性疾病。纤维化疾病是多种因素引起的病理改变，子宫内膜纤维化或瘢痕化、缺损变薄、再生及修复不良、容积缩小，内膜容受性明显下降，胚胎着床困难，严重影响育龄女性生殖健康。已有研究证实 miRNA参与器官组织的纤维化形成，并在特定时期特异性表达于特定部位。近年随着miRNA的研究深入，其与组织纤维化的基因表达调控研究日益成为焦点，也为临床治疗纤维化疾病提供了新的靶点。目前有关宫腔粘连疾病的研究多集中在诊断和治疗方面，对宫腔粘连的发病机制研究甚少 1 miRNA的概述 1993年，Lee等[1]在研究秀丽隐杆线虫的早期发育遗传筛选时发现了一种控制细胞发育时序的长度约为22 nt的lin-4 RNA，是最早被发现的miRNA。2000年，Reinha等[2]在线虫中发现了类似的miRNA：let-7，此后掀起了miRNA研究的热潮，目前已经在几乎所有的软体动物、海胆类、苍蝇、大鼠以及人类的基因组中发现miRNA[3-4]。据估计，人类miRNA的数量在千余个至数万个，在生物体的发生、生长、发育和分化等方面都起着重要的作用。并已证实人类超过1/3的基因受miRNA调控[5] miRNA对生物疾病发生发展的调控作用机制复杂，一种miRNA可作用于多种信使RNA（mRNA）的转录，一种mRNA也可受多种miRNA调节。在细胞核内编码miRNA的基因转录成为原始的miRNA（primary transcripts miRNA，pri-miRNA），接着被核糖核酸酶Drosha剪切成具有茎环结构的 miRNA前体转录本（precursor microRNA，pre-miRNA）。接着在RAN-GTP酶和受体exportin5的协助下被转运到细胞质中。在胞质中，pre-miRNA 被双链RNA专一性内切酶Dicer酶剪切成小片段的双链miRNA，进而与其互补序列结合成22 nt的miRNA-miRNA双螺旋结构，解旋后一条结合到特异RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing com-plex，RISC）中，形成非对称RISC复合物，另解一条被立即降解。RISC 复合物与靶基因mRNA的3端非翻译区（3，UTR）完全或不完全互补结合，导致靶mRNA降解或翻译抑制，调控靶基因表达，从而在广泛的生物学过程及疾病形成中起重要作用，为临床药物作用提供了重要靶点[6] 2 miRNA致纤维化的作用机制 纤维化的病理过程是以细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度积聚，成纤维细胞增生，正常组织萎缩消失等为特点[7]，使心 、肝、肺、肾等器官发生渐进性疾病，过度的组织重塑和纤维化将最终导致器官功能丧失，为终末期器官衰竭的共同通路 大量研究证实生长转化因子TGF-β使成纤维细胞过度增殖分化，ECM 过度积聚，促进纤维化的发生和发展，是致纤维化关键因子。TGF-β/Smad信号通路活化是纤维化发生发展过程中的关键环节，可在转录和转录后水平调节纤维化相关miRNA的合成和表达，而 miRNA则可在多水平对TGF-β通路及其下游基因编码蛋白进行反应性调节，两者之间存在着精细的自身反馈调节系统。TGF-β1被研究证实参与miR-21、miR-192、miR-491-5p、miR382和 miR-377的上调表达，miR-29和miR-200家族的下调表达[8]。miRNA也可通过调控细胞外基质结构蛋白、基质金属蛋白酶、结缔组织生长因子等纤维化相关基因的表达而促进或抑制纤维化。一个miRNA或miRNA家族可参与多个脏器纤维化，某一个脏器纤维化疾病也可能受多种miRNA调控。如在肝、肾、肺、心肌纤维化的发生发展中，都被研究证实miRNA-29家族起着重要作用 [9]。随着研究