药动学-药效学结合模型的应用进展.pdfVIP

药动学-药效学结合模型的应用进展 苏如雄，林旭文， 曾向宇(1.广东普宁市人民医院，普宁市 515300;2.广东揭 阳市食品药品监督管理局，揭阳市 522000) 中图分类号 R965 文献标识码 A 文章编号 1001-0408(2008)10-0784-02 药动学-药效学结合(Pharmacokinetic-pharmacody-namicmodel，PK-PD)模型是综合 研究体内药动学过程与药效量化指标的动力学过程，是将2种不同形式过程复合为统一体， 其本质是一种药量与效应之间的转换过程。由于探索药物使用后效应发挥的涨落转归是药动 学研究的终极目标，故PK-PD模型的研究在为各类药物研发中阐明药物作用机制、能动设计 [1] 药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据 。PK-PD模型还有助于解决药 物临床反应的个体差异，用于探讨机体内、外环境因素对药物体内过程的影响，以及临床试 [2] 验的模拟等 。PK-PD模型已受到广泛关注，本文就近年来PK-PD模型在建立、临床及新药 研发等方面的应用进展进行简要综述如下。 1 建立PK-PD模型的方法及数据分析 建立PK-PD模型，应从以下4方面进行分析。 1.1 血药浓度与其效应的连结:直接连结和间接连结 直接连结是将测定的血药浓度作为效应的药物浓度代入药效学模型，建立PK-PD模型。 该连结的前提条件设定测定的血药浓度以效应部位的药物浓度迅速达成平衡，两者的比例为 [3] 常数。如RacinePoon等 用SigmoidE 模型直接将用于治疗季节性过敏性鼻炎的抗人体免 max 疫球蛋白E(IgE)抗体CGP51901的血清浓度与游离IgE的减少相连结。间接连结是在可观测 到血药浓度与效应之间存在时滞，连结方式有2种:①将外周室血药浓度(Cp)与药效学模型 连接;②将效应室浓度(Ce)与药效学模型连接。效应室可与药动学一室模型相连，也可与多 室模型的中央室相连结。 1.2 药效反应系统的反应与效应部位浓度的连结:直接反应和间接反应 直接反应是指药物在效应室直接与效应组织相互作用产生药理效应。间接反应是指药物 [4] 通过刺激或抑制某种生理过程，继而产生所期望的药理效应。例如Zheng等 对新型凝血酶 原合成酶抑制剂DP-1904进行研究，发现其抗凝效应是通过抑制凝血酶原合成酶的作用，继 而影响凝血酶原的合成引起。这种PK-PD模型称为间接反应模型。 1.3 浓度和效应之间的信息联系方式:软连接与硬连接 多数情况下，PK-PD模型的构建，以假想的效应室为基础，拟合药动学和药效学2组数 据，使两部分的数据吻合，此称为软连接。在软连接模型中，药动学数据和药效学数据 均与连接模型的特征相关。而在硬连接模型当中，药效学数据本身不用于模型的构建，而是 将药动学数据与体外试验结果(如受体、酶、离子通道与药物的亲和力)相拟合，因而这种结 合是非直接的，称硬连接。 1.4 药效学参数的时间依赖性:时间依赖与非时间依赖 对于PK-PD模型特征，很重要的一个方面取决于PD参数的时间依赖性:非时间依赖型和 时间依赖型。非时间依赖型:对多数药物的PK-PD模型，其药效强度总是取决于作用部位的 药物浓度，药效学模型参数对时间常保持恒定。药效强度的改变仅随效应部位浓度改变而发 生变化。大量药物都遵循这一规律。时间依赖型:某些药物药效学参数如最大有效浓度(E) max 和半数有效浓度(EC)随时间的变化而发生改变。即使效应部位药物浓度没有改变，其药效 50 强度仍随时间发生改变，此模型称为时间依赖型。 PK-PD模型建立的成功与否，模型设计是很重要的影响因素。给药剂量的选择、取血时 间点的设置和药效学效应指标的设定等，对模型的建立至关重要。采用WinNonlin软件建立 PK-PD模型，可根据图1所示步骤进行。首先设定PK-PD模型;第2步