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圈家镀中医药继续教育培训班 浙江省继续匝学教育培训班 药物转运体与中枢神经药理 魏尔清 (浙江大学医学院药理学教研室， 杭州310058) 细胞膜上有三类主要的功能蛋白，即膜受体、离子通道与转运体。转运体是细胞内外物 质转运的分子基础，包括离子转运体、神经递质转运体、营养物质(如氨基酸、葡萄糖等) 转运体以及外来物质转运体。药物转运体(drugtransporter)本质上属于外来物质 (xenobiotic)转运体，是机体内物质转运系统的组成部分。药物转运体在药物吸收、分布、 代谢、排泄等体内过程中起非常重要的作用，是影响药物效应以及产生药物相互作用的重要 因素。近年来，对药物转运体的了解逐步深入，成为药理学研究中不可忽视的一个组成部分． 1．药物转运体的一般特点 根据不断增加的转运体成员，人类基因命名委员会对转运体作了标准化命名，分为两犬 cassette 类：ATP一结合盒转运体(ATP—binding 体(solutecarrier，SLC)超家族。 该家族成员的分子量在150～200 (1)ABC转运体超家族 kDa，分子结构内有2个 ATP结合位点(除了BCRP)。根据分子结构，ABC转运体分为以下三种类型：①12次跨膜结构 位于6～7跨膜区问及C末端，含有2个ATP结合位点：P—卸的1～2跨膜区间，以及躲P4、 躲P5的7～8跨膜区间的细胞外襻上，有糖基化位点；N一末端在细胞内。②17次跨膜结构包 细胞外的N_末端有另外1个糖基化位点。⑤6次跨膜结构乳癌耐药蛋白(BCRP)与多数同 类转运体相比，仅有6次跨膜结构；其位于细胞内的N_末端有仅1个ATP结合位点：细胞外 5～6跨膜区间的细胞外襻上有糖基化位点。ABC转运体家族分布广‘泛，既可与底物(被转运 的药物)相互作用，也可水解ATP提供能量主动转运药物。ABc家族研究得较多，对其药物 转运功能了解得较为清楚，其底物非常广泛，生理及药理意义十分重要。 anion (2)溶质载体类转运体 可分为有机阴离子转运体(organictransporter， cation OAT)家族、有机阳离子转运体家族(organic transporter，NT)，分别转运弱酸性、弱 transporter，PEPT)和核苷转运体(nucleoside 碱性、多肽类及核苷类药物。该类转运体的分子结构相似，有12次跨膜结构，分子量在50～ 100kDa，l～2跨膜区之间有一个较大的细胞外环．有多个糖基化位点；6、7跨膜区之间有 国末级中医药继续教育培训班 浙江省继续医擎教育培训班 一个较大的细胞内环，有3～4个磷酸化位点：12跨膜区的细胞内侧COOH端有2个磷酸化位 点。SCL转运体本身不能水解ATP提供能量，其转运的驱动力来自原发性主动转运系统产生 的电化学梯度，而进行继发性或三次主动转运：或在细胞膜内外的底物浓度差或电位差的驱 动下，介导底物的易化扩散。 (3)药物转运体分布及功能药物转运体y“泛表达在体内许多组织。特别是与药物转 运、代谢及效应密切相关的小肠、肝脏、肾脏、脑、胎盘及睾丸等器官。药物转运体介导药 物跨膜转运，因而广泛参与药物吸收、代谢、排泄过程，并与药物进入脑组织、胎儿、肿瘤 组织等紧密相关，转运体底物之间可产生药物相互作用，转运体抑制剂或促进剂可调节其他 底物的药理效应。 2．脑内药物转运体与中枢神经药理 (1)药物转运体与血脑屏障脑摄取外来物质受到血脑屏障的限制，这是防止潜在有 害物质进入中枢神经系统的一种保护机制。脑内微血管内皮细胞之间有紧密连接结构，构成 通透性屏障，可选择性阻止多种血液中的物质进入脑组织；其次，星形胶质细胞足突包绕血 管外周，进一步增强和维持屏障机制。这些形态学特点仅允许脂溶性小分子物质以被动扩散 方式