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川芎嗪干预类风湿关节炎的机制探讨 　　【摘 要】 川芎具有行气活血之功效，川芎嗪作为其中一种具有活性功能的生物碱类物质，可有效抑制类风湿关节炎的病理进程。现就其干预机制进行初步探讨，旨在为临床运用提供相关理论依据 【关键词】 关节炎，类风湿；川芎嗪；干预；机制 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种原因不明的累及多关节病变的慢性自身免疫性疾病，具有病程长、易反复、高致残率等特点，常伴发关节处疼痛、肿胀、功能障碍，甚至畸形，严重影响中老年患者健康及生活质量[1-3]。RA属中医学“痹病”范畴[4]，基本病因病机为本虚标实，其中又以肝肾阴阳气虚为本虚，风、寒、湿邪及痰浊致气滞血瘀、经络痹阻为标实。川芎嗪系从川芎中分离提纯的一种主要活性成分，依其活血通络之效常用于治疗气血瘀滞之?Y瘕积聚标实之证[5] 目前，川芎嗪作为一类从单味中药川芎分离提取的活性生物碱类物质，已在临床、基础医学及药学相关方向等多学科开展了大量且丰富的系列研究[6]。鉴于临床上关节炎的类型具有多样性，本文选取临床常见且结合病理进程的复杂性和终生发病特点的RA，旨在探讨川芎嗪的治疗机制，为临床运用提供理论依据 1 川芎嗪药理药效研究 川芎辛散温通，归肝、胆、心包经，具有活血化瘀、祛风通络止痛之功效，为“血中之气药”。川芎嗪作为川芎中一种具有活性功能的生物碱类物质，已在多学科多领域发挥了重要作用，目前已对其化学结构、理化性质、药理功效，以及与相关疾病的治疗机制都进行了多方面的研究[7-8]。大量研究表明，川芎嗪具有广泛的生物活性，如治疗心脑血管、中枢神经系统、呼吸系统和消化系统疾病等都具有一定的疗效[9-13]；川芎嗪还是一种生物免疫调节剂，对机体细胞免疫、体液免疫与非特异性免疫等均有良好的改善作用[14]。因此，对川芎嗪的研究将成为治疗RA的重要方向之一 2 川芎嗪对RA的治疗机制 近年来，国内外就川芎嗪干预RA进行了广泛的研究，取得了一定的进展，逐渐从缓解症状向发病机制深入，进一步揭示川芎嗪治疗RA的客观内在规律；但对其治疗RA的综合机制没有明确的阐明。笔者就其干预RA的作用机制进行探讨，以便更好地指导临床运用 2.1 免疫调控作用 CD4+ T淋巴细胞异常激活，进而辅助B细胞激活分泌大量抗体是RA患者的重要特征之一，而其激活又需B细胞和其他抗原递呈细胞形成有效协同刺激信号，相关研究发现，川芎嗪可通过抑制活动期RA患者外周血单个核细胞（PBMC）的共同刺激分子B7-1和B7-2mRNA的表达，下调协同刺激分子的表达，进而抑制T细胞对自身抗原的激活，达到抑制自身免疫的作用[15]。刘国玲等[16]发现，川芎嗪100 mgkg-1组可明显改变胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠关节组织病理变化，以此推测其可能机制为通过抑制增高的T和B淋巴细胞增殖反应，降低脾组织中白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-12和血清中抗C抗体水平，从而调节CIA大鼠的免疫功能，缓解相应症状。另有研究发现，川芎嗪可抑制RA患者活动期免疫球蛋白G、免疫球蛋白M的合成，从而进行免疫调节[17] 2.2 调控炎症始动因素及过程 炎症细胞因子作为一类重要致炎介质，在介导炎症感染和引起免疫功能异常方面具有重要作用[18]。目前，RA的确切发病机制尚未阐明，但其与炎性细胞因子、遗传、感染等诸多因素存在密切联系，其中炎性细胞因子的存在及其与机体之间的相互作用对RA病理进程的发生发展、炎症迁延以至加剧关节破坏发挥重要的作用[19]。相关研究发现，川芎嗪可降低佐剂性关节炎（AA）大鼠滑膜细胞TNF-α含量表达[20]。田华等[21]研究发现，川芎嗪可通过下调基质金属蛋白酶-13（MMP-13）蛋白表达，抑制炎症细胞浸润及血管增生，降低IL-17和IL-23的产生，从而对CIA大鼠炎症有明显的抑制作用；另有研究发现，川芎嗪100 mgkg-1可显著降低CIA大鼠血清IL-1、IL-6和IL-2含量及关节浸液一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）水平，从而抑制RA炎症反应[22] 2.3 调控滑膜细胞的增殖与凋亡 滑膜细胞的异常变化在RA的病理进程中占据重要地位，近年来针对滑膜细胞增殖与凋亡的研究被认为是治疗RA的新方向[23]。相关研究发现，滑膜细胞的凋亡机制障碍，可引起滑膜细胞增殖与凋亡之间的失衡，进而导致RA关节滑膜组织异常增生[24]。宣柳等[25]在大鼠右后足趾内注射弗氏完全佐剂模拟AA大鼠模型，然后使用川芎嗪进行干预，发现川芎嗪可降低AA大鼠滑膜细胞增殖，下调Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达，同时诱导异常滑膜细胞 凋亡 2.4 调控破骨细胞功能，延缓骨组织破坏 RA作为一种主要以关节滑膜炎