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抗凝新药利伐沙班临床研究 　　摘要：抗凝治疗是预防及治疗静脉血栓、动脉血栓、毛细血管血栓等血栓塞性疾病的重要手段。然而，在抗凝治疗中，现有的抗凝药物会导致患者发生出血等不良反应，并且需实时监测，所以其应用受到很大的局限。抗凝新药利伐沙班的出现给抗凝治疗提供了转机，并且它已在临床中得到应用，有望替代传统抗凝药物。本文对口服抗凝药物的应用现状、凝血过程即抗凝环节、利伐沙班的药理学特点等问题做了研究 关键词：抗凝药；利伐沙班；临床研究 血栓是危害人类健康的重大疾病，在治疗方面临床中多采用口服类抗凝药物进行治疗。然而口服抗凝药物种类非常少，就目前的情况而言，只有华法林具有效果确切、安全可靠的特点，在临床中应用较广。但是，华法林也具有一些缺陷，比如治疗窗口窄、需实时监测凝血功能、受食物以及其他药物的影响大，等等[1]。近年来，抗凝新药利伐沙班的出现为抗凝治疗提供了新的选择 1 口服抗凝药物的应用现状 目前，临床中唯一正在使用的口服抗凝药物乃是维生素K拮抗剂，其中尤以华法林的应用最多。维生素K是一种辅酶，它参与凝血因子的合成，发挥凝血作用。而华法林则能够抑制维生素K的转化，进而影响凝血因子的活化，发挥阻碍凝血的作用。但是，华法林对已经具有活性的凝血因子没有作用，所以使用华法林进行抗凝治疗的患者需长期用药才能维持疗效。此外，华法林还存在一些其他方面的缺点，比如它的用药剂量以及抗凝效果容易受到编码细胞色素p450、食物、某些药物和疾病的影响，出血风险大大提升。鉴于以上诸多缺陷的存在，临床中在应用华法林等维生素K拮抗剂时，需密切监测某些特定凝血指标，比如INR（国际化标准比值）[2]。一般认为，INR水平每升高一个单位，则患者发生出血的概率增加一倍。然而，很多基层医院无法常规开展INR检测工作，所以很多具有华法林适应证的患者无法使用此药 2 凝血过程及抗凝环节 抑制凝血过程中的某些凝血因子是抗凝药物发挥抗凝作用的主要途径。凝血机制主要有三种，即内源性和外源性凝血、共同凝血机制。在内源性凝血机制中，Ⅻ因子、高分子量激肽原、Ⅺ因子等先后参与凝血过程，并最终形成了Ⅸa-Ca2+-Ⅷ复合物，将Ⅹ因子转变为Ⅹa因子。在外源性凝血机制中，Ca2+参与Ⅲ因子、Ⅶ因子的形成与转化，促成Ⅶa-Ca2+-Ⅲ复合物的形成，并将Ⅹ因子转变为Ⅹa因子。在共同凝血机制中，Ⅹa因子已经生成，此时的凝血途径主要为两种，一种是Ca2+辅助Ⅹa因子与Ⅴ因子结合，从而形成Ⅹa-Ca2+-Ⅴ复合物，此复合物将凝血酶原转化为凝血酶，发挥凝血作用；另一种是凝血酶作用于纤维蛋白原，使纤维蛋白原水解并转变为纤维蛋白单体，而Ca2+、Ⅹa因子、凝血酶作用于ⅩⅢ因子使之转变为ⅩⅢa因子，ⅩⅢa因子与Ca2+共同作用，将纤维蛋白单体转变为纤维蛋白多聚体，并与血小板共同发挥作用，使血块收缩[3] 人体内发挥抗凝作用的物质主要有三种，即ATⅢ、活化蛋白质C以及TFPI。临床中所使用的肝素乃是通过ATⅢ介导发挥抗凝作用，而华法林则是通过抑制维生素K的转化来完成抗凝任务。新型抗凝药物如利伐沙班则是将凝血瀑布中不同的因子作为靶目标，通过抑制这些因子来阻断凝血酶的生成、削弱凝血酶诱导下的血小板活化 3 利伐沙班的药理学特点 利伐沙班是一种口服Ⅹa因子直接抑制剂，它不需要ATⅢ介导，而是直接选择性、竞争性地作用于游离的或与其他因子结合的Ⅹa因子中。其药代动力学为：①口服吸收快：一般情况下患者服药2～4h后，药物就能够达到最大浓度。②生物利用度高：有研究表明，10mg利伐沙班的生物利用度高达80%～100%。③基本不受进食和药物的影响：有学者经研究后发现，食物的摄入会在某种程度上增加利伐沙班的吸收，但是却不会影响到药物代谢。因此，如果没有特殊情况，则建议患者在餐后用药。此外，有关研究显示，利伐沙班与水杨酸钠、消炎痛、阿司匹林等非甾体类抗炎药同时使用时，不会产生相互作用；与抗酸药物、组胺H2受体拮抗剂等同时使用时不会影响到利伐沙班的吸收。④代谢与消除：约有28%的药量是通过肝肠途径排出，66%的药量是通过肾脏途径排出。而在肾脏代谢途径中，约有36%的药量是没有经过肾脏作用而直接通过尿液排出体外。⑤性别与体重：性别和体重对利伐沙班的血浆浓度影响较小，不需要根据患者的性别和体重来调整用药剂量 4 利伐沙班的临床试验 Eriksson等人对利伐沙班应用于髋关节置换术后患者的临床效果做了探讨，对比分析了利伐沙班与肝素在预防静脉血栓方面的效果[4]。在随机对照研究结果中，不同剂量利伐沙班组的疗效与肝素组的疗效以及安全事件没有明显的差异性，但是随着利伐沙班用药剂量的增加，术后出血发生率也随之而逐渐上升。此试验结果提示，利伐沙班的临床用药应以每日10mg为准，如果超过此范围，