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SNP与舒尼替尼 福建省立医院泌尿外科 叶烈夫 SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。 它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。 SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。 一项多中心、观察性、前瞻性研究（西班牙） 9个基因的16个关键（SNP）多态性位点 评价了SNP作为101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一线治疗的疗效和毒性预测指标的效果 该研究着重探讨了中国人群舒尼替尼药效学和药代学途径上ABCG2、FLT3、VEGFR2 等基因多态性与舒尼替尼治疗后血小板减少之间的相关性  82 例接受舒尼替尼单药治疗的晚期肾透明细胞癌患者 治疗前进行ABCG2 ( rs2231137、rs2231142) ，FLT3( rs1933437) 和VEGFR2( rs2305948) 基因多态性检测 82 例患者，3 ～ 4 级血小板减少者占36. 6%( 30 /82) ，相当部分患者因为减量或停药降低了疗效，3～ 4 级血小板减少者比例明显高于欧美人群。 ABCG2 421C ＞ A （rs2231142 ）的AA 基因型血液学毒性发生率高于其他基因型， AA/AC 基因型患者发生3 ～ 4 级血小板减少可能性高于CC 基因型。 ABCG2421C /A 的基因多态性高于欧美人群(10.5%)， AA+AC 42例( 51. 2%) ，CC 40 例( 48. 8%)。 推测当ABCG2 421C ＞ A 基因存在A 等位基因( AA + AC) 时可能增加舒尼替尼的口服吸收，而增加血液学毒性 FLT3 738T /C （rs1933437 ）CC /CT 基因型患者中仅25. 6%患者发生3 ～ 4 级血小板减少，明显低于TT型患者( 48. 7%) FLT3 738T /C 的C 等位基因被认为在舒尼替尼导致血小板减少中具有“保护效应” SNP 最合适的药物 最合适的剂量 目前：透明细胞癌：依照预后模型治疗的模式 危险类别 一线治疗 二线治疗 低危 中危 高危 HD IL2 (选择患者) 以VEGF为靶点 mTORi mTORi 以VEGF为靶点 初始评估 预后因素组 未来：透明细胞癌：按分子生物学特征的治疗模式 生物学资料 一线治疗 后续治疗 对抗VEGF 治疗敏感 以VEGF为靶点 mTORi 基于预测耐药的模式 从分子学资料 初始评估： 肿瘤分子学资料与宿主+临床特征 对mTORi 敏感 对细胞因子 敏感 对已知 药物耐药 以细胞因子 为基础 临床研究 宿主：SNPs等 肿瘤： VHL, HIF1 2, AKT, s6k, c- MET等 SNP是人基因组内最为广泛的遗传变异,它也是体现人群中个体差异的DNA序列变化中最基本和最常见的形式,任何两个个体之间所存在的基因组序列差异仅为1/1000,他们的序列同源性为99.9% ,而人DNA变异的90%是由SNP贡献的。  * 名词解释 嵌合体：1、遗传学上用以指不同遗传性状嵌合或混杂表现的个体。免疫学上的涵义则指一个机体身上有两种或两种以上染色体组成不同的细胞系同时存在,彼此能够耐受,不产生排斥反应,相互间处在嵌合状态。 ?? 嵌合体动物 2、染色体异常类型之一。来自不同合子的细胞系所组成的个体。又称异源性嵌合体。起源于同一合子发育成不同核型的细胞系所形成的个体则称同源性嵌合体(mosaic),又称镶嵌体。 体细胞：是一个相对于生殖细胞的概念。它是一类细胞，其遗传信息不会像生殖细胞那样遗传给下一代。高等生物的细胞差不多都是体细胞，除了精子和卵细胞以及它们的母细胞之外。体细胞遗传信息的改变不会对下一代产生影响。体细胞的染色体数是经减数分裂得出的生殖细胞的两倍。例如在人类，体细胞是双倍体（具有两套完整的染色体组），而精子卵子则是单倍体（具有一套完整的染色体组）。 在基因治疗中区分体细胞和生殖细胞尤为重要。也就是说体细胞是人体内除生殖细胞,有全部遗传信息的细胞。体细胞最初从受精卵分裂得到 * * 一方面作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞凋亡，阻断细胞增殖，另一方面作用于血管内皮细胞，抑制肿瘤新生血管生成，从而达到抗肿瘤的作用。  * SNP之前言 有的人吸烟喝酒却长寿，也有人自幼就病痛缠身；同一种治疗肿瘤的药物对一些人非常有效，对另一些人则完全无效。这是为什么？ 答案是他们基因组中存在的差异。这种差异很多表现为单个碱基上的变异，也就是单核苷酸的多态性（SNP）。 人类基因组计划 98.77% 人和猩猩之间的相同DNA序列 99.99%