化学致癌作用毒理学基础.ppt

一、Definitions: 化学致癌物 能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。 化学致癌作用 指化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程 二、按作用机制分类 按作用机制分类 遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens ）指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物 直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens） 遗传毒性致癌物 间接致癌物（indirect carcinogen） 这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。 多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等 非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。 促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素 化学致癌物的代谢特点： 以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤 可在多种组织、器官中进行，具有组织器官特异性，主要以肝脏为主 人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间可相差30-100倍，个别的甚至可以达到1000倍 化学致癌物与生物大分子的作用 细胞程序性死亡与化学致癌 化学致癌的非遗传机制 化学致癌的多阶段过程 DNA加合物的形成 与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征 DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质 癌基因、原癌基因与抑癌基因 癌基因（oncogene） 一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 癌基因激活或过量表达 肿瘤发生 原癌基因（proto-oncogene） 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 原癌基因突变激活 癌基因 肿瘤发生 抑癌基因（anti-oncogene） 这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）。 抑癌基因纯合缺失或失活 细胞恶性转化 肿瘤发生 DNA损伤的修复 正常细胞有DNA修复系统，使受损伤的DNA分子迅速恢复正常，使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不致发生恶变 化学致癌物作用于机体能否引发癌症既取决于它们对体内生物大分子尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的修复能力 DNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用 可促进基因型巳发生改变的细胞增生 通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序列没有影响 不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤 直接作用是指直接刺激细胞分裂的作用 间接作用是指某些非遗传毒性致癌物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变 细胞凋亡（apoptosis）的概念 一种不同于坏死的细胞死亡方式，即细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程。 细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD与肿瘤发生的关系 PCD可能是消除突变细胞或癌变细胞的途径之一 启动细胞要发展成可见肿瘤必须改变自身对于PCD的反应，以便能逃脱这种清除 任何一种机制若能使经致癌物损伤的细胞更多地存活下来，都会增加致癌的危险性 细胞死亡及细胞增殖----有丝分裂增加与癌症发生 细胞死亡能引起周围增生，导致有丝分裂的增加，可能导致分裂中细胞的发生次级突变从而也可引起癌症。 细胞分裂与调亡紊乱所引起的癌症发生 细胞存活与细胞调亡平衡的破坏。TCDD 、TPA（组织性纤溶酶原激活剂）、 戊巴比妥等均能抑制细胞的调亡，从而引起细胞生长、增生、癌症。 细胞信号介导的癌症发生：磷酸脂酶。 DNA的氧化损伤：辐射、脂质过氧化促进剂、多酚等化学物（氧化应激） 启动阶段/引发阶段 致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变