实现慢乙肝长期管理的最终目标-太原市传染病医院-蒋芳莉.ppt

1998-2004年，Vicent Wong等人对4项前瞻性随机对照试验中195例慢性乙型肝炎患者的情况进行分析，长期（中位86个月）随访观察生化学、组织学及病毒学应答与长期预后的相关性。 研究中三种应答的定义为：生化学应答：血清ALT1 ULN；组织学应答：炎性坏死评分HAI下降≥2分且纤维化评分无恶化；病毒学应答：HBV DNA104 copies/mL 其研究结论是：在三种指标中，组织学应答为避免肝脏相关事件的发生提供最佳保护（肝脏事件定义为：腹水、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂、肝细胞癌、肝移植和肝脏相关性死亡），组织学应答是预后最相关的指标 * 本片继续对上一研究的结果进行分析，组织学应答与具体的肝脏相关事件及肝细胞癌的发生率有统计学显著性的关联（P=0.005和P=0.016)。 其中，无组织学应答者肝脏相关事件的发生率为12%，肝细胞癌发生率为10% 而有组织学应答者肝脏相关事件和肝细胞癌的发生率均为1% * 包括2010年中国慢性乙型肝炎防治指南在内的全球各大乙肝指南中，均将延缓疾病的组织学进展、减少肝硬化及肝脏并发症的发生率作为慢乙肝治疗的最终目标。 随着新的核苷酸类似物及干扰素等药物的不断上市，欧洲药监局制定了《乙肝治疗药物临床评价指南》，旨在欧盟范围统一对乙肝治疗药物疗效和安全性等方面的评价标准，指导乙肝治疗药物的上市审批。在指南中，组织学应答被认为与慢乙肝治疗的最终目标一致，并且指南特别强调在目前情况下，组织学应答是审批慢乙肝治疗药物时最客观的疗效评价指标。 * 第二部分我们介绍一下抗乙肝病毒治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据 * 首先我们看一下抗病毒治疗改善肝脏组织学的病理学基础： 肝纤维化是炎症和修复之间动态的创伤愈合反应，由于乙肝病毒造成的长期炎症刺激，破坏了炎症修复的平衡，星状细胞过度活化而使肝脏细胞增殖紊乱，肝脏干细胞（圆细胞）更为频密，肝出现纤维化甚至硬化趋势。抗病毒治疗长期、强效地抑制病毒复制，减轻慢性炎症，减少炎症介质如IL-1，IL-6等的释放，抑制星状细胞的活化，从而使肝细胞和圆细胞恢复正常。 以往认为肝硬化和重度纤维化是不可逆转的，但随着人们对肝脏病理的认识逐渐深入，已有部分证据支持抗病毒治疗对肝脏组织学进展的逆转作用，我们在后面将进一步阐述这些循证依据。 * * 本片显示了长期抗病毒治疗对疾病临床进程的延缓作用： 该临床试验比较了436名核苷（酸）类似物治疗的患者和215名安慰剂治疗患者在32个月（中位时间）后的疾病进展情况，主要评价指标为达到临床终点（包括CPT增加≥2； HCC、SBP(自发性细菌性腹膜炎）、静脉曲张出血、肝脏相关死亡）的患者比例、Child-Pugh评分增加的患者比例以及肝细胞癌的发生率。 结果表明核苷(酸)类似物治疗相可显著降低患者发生疾病进展的几率,在临床终点、C-P评分增加和肝细胞癌发生率均显著优于安慰剂（P值分别为0.001、0.02和0.047）。 在本片的第三部分，我们来讨论一下低耐药对长期组织学改善的保障作用 * 从前面的短期组织学改善效果来看，似乎各种核苷酸类药物都具有一定的作用，而且其效果和其对病毒抑制的幅度成正比。 但是肝脏的纤维化逆转是一个漫长的过程，即使解除了慢性炎症的刺激，肝脏自我修复的过程仍可能需要几年甚至更长的时间，而核苷酸类似物的耐药问题日益严重，所以抗病毒药物在短期内的强效病毒抑制作用是不足以保证组织学改善成果的。治疗时间越长，对抗病毒药物耐药性的要求就越高。 * * 本图显示了在拉米夫定3年组织学研究中，发生YMDD耐药（且变异史2年）的患者在治疗1年及3年后的组织学改善成果，在治疗第1年时，拉米夫定使45%的患者获得了Knodell炎性坏死评分改善（HAI下降≥2分），但这种趋势并没有在治疗3年后得以维持，获得组织学改善的患者比2年前反而减少了9%，这说明没有低耐药的保障，抗病毒治疗带来的组织学改善是无法长期保持的 耐药的突变还将导致抗病毒治疗效果下降和乙肝疾病进展加速。在一项拉米夫定的随机临床试验中，随机分组后36个月时YMDD突变的患者发生疾病进展的比例（13%）大大高于未发生突变的患者（5%) * 总而言之，抗病毒药物对病毒的强效抑制可以最大程度降低HBV DNA载量，而药物的低耐药性又可以使其HBV水平持续保持在极低水平。这两种属性相辅相成，共同构成肝组织学改善的双重保障。从而打开了走向肝脏组织学改善和纤维化逆转的道路。 * * 本图再次回顾一下大家所熟知的恩替卡韦的低耐药发生率，恩替卡韦治疗第一年的基因耐药发生率为0.2%，治疗6年的累计耐药发生率仅为1.2% 如果我们具体看一下在第6年时的HBV DNA水平，其中94%的患者HBV DNA 300拷贝/毫升，由此可见恩替卡韦对病