对CTD资料要求解读原料药生产工艺与特性鉴定经典.ppt

关键步骤的界定 （1）依据经验 尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响 例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况 前言 3.2.S.2 生产信息 关键步骤的界定（续） （2）依据前期（小试/中试）研究的结果 水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大影响 羟乙基化步骤：投料比、反应时间对提取度、C2/C6比值有直接影响 关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制 前言 3.2.S.2 生产信息 淀粉 水解 水解产物 羟乙基化 羟乙基淀粉 关键步骤的界定（续） （3）依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大 终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等 粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 中间体控制： 列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作 关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去向 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 评价要点 关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理 是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适 所有关键的操作参数、过程检测、中间体 及粗品的质量 关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验证批等）的批生产记录一致 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 关注： 关键步骤和关键工艺参数的获得是基于生产工艺研究的结果，也是工艺验证工作的核心内容。这些工艺参数（范围）确定后，在生产过程中应严格控制，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更 药品上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5工艺验证和评价 工艺验证（Process Validation） 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的效果，并保证药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。 目的： 确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的药品，实现生产过程的最优化 根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 目前要求： 无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告 其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验证承诺书 提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负责人等）签署 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 工艺验证方案的内容： 工艺设备 关键工艺参数或运行参数的范围 产品特征 取样计划 应收集的试验数据 验证试验的次数 验证结果认可标准 …… 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 由于前三批商业生产批的规模与注册批的规模可能有所不同，因而对于其他原料药，验证方案的工艺参数是基于前期研究的经验确定，但这些工艺参数仍需符合生产工艺和过程控制（3.2.S.2.2）中的参数范围。如果研究显示这些参数与规模无关，则可直接放大；反之，则需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 关注： 验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测 验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致 验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理 验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.6生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计） 提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关支持性验证研究资料 前言 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.6生产工艺的开发（续） 关注： 应为工艺优化