基因毒性杂质控制.pptx

基因毒性杂质控制 （Genotoxic Impurities CONTROL）;主要内容;一、基因毒性杂质的定义;EMEA、FDA及ICH均相继发布了关于遗传毒性和致癌性杂质相关的指导原则。 ;ICH M7意义;原料药及制剂杂质评估 (Drug substance and drug product impurity assessment M7 第4页 ) ① 合成工艺杂质： 起始物料、中间体中检出的杂质；（杂质谱分析！） 从起始物料至成品整个路线中可能的反应副产物；（杂质谱分析！） 长路线早期的部分杂质或许可以忽略；（反应步骤！） 基于风险角度提供依据说明工艺路线中哪个节点后的杂质应作致突变性评价；（反应步骤！） 工艺后期步骤使用的起始物料，应对该起始物料最后一步合成涉及的基因毒性杂质进行评估。（反应步骤！） ② 降解杂质 实际检出杂质：长期稳定性及制剂过程中检出的报告限度以上杂质（ICH Q3A/B ）； 潜在杂质：加速试验及光照试验检出的鉴定限以上杂质，长期未确认。;三、基因毒性杂质的鉴别--警示结构;分类;1、毒理学关注阈值（a threshold of toxicological concern；TTC） 未作研究（毒理学方面）的化学物质可接受的摄入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性风险可以忽略。 原料药及制剂致突变杂质TTC值：1.5μg/日。 强致癌性物质（cohort of concern）如黄曲霉素类似物、N-亚硝基和烷基-偶氮氧化物除外，这类化合物可接受的限度应显著降低。;赖祖亮@小木虫;3、举例如下： 例1：瑞戈非尼(Regorafenib) 加拿大审评报告中，一个中间体Ames结果阳性，大鼠肝慧星致突变试验确立NOEL（无反应剂量水平），提示每日最大摄入该杂质为0.0027mg/kg，如果体重按50kg计，则摄入量为0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量为160mg，故可推测其标准中该杂质限度为0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（显著大于基于TTC水平的约9ppm限度）;3、举例如下 例2： 恩杂鲁胺 FDA审查资料列出三个有警示结构杂质的化学名和基因毒性的实验代号，但没有提供实验结果； 日本的公开资料中则有实验代号和结果； 通过对比实验代号的一致性，获知这几个杂质的试验结果为阴性。 上述条件满足分类3。; 需充分检索和对比文献后，确定控制策略！ ;4、基因毒性杂质（分类1、2和3）的限度 （Risk characterization M7 第7页） （1）基于TTC的控制 一般为长期用药（＞10年）、杂质无致癌性数据（分类2和3）； 杂质控制水平为1.5μg/日； （2）特定限度控制策略 计算：已知致癌活性（如半数致癌剂量TD50），线性外推可接受限度，按十万分之一风险计算，TD50/50000，据此计算限度(见第16页，note4,环氧乙烷)； 参考：如有化学结构相似，且特定限度已确定的化合物，在提供结构相似合理性及支持数据前提下，可参考计算限度； 计算：如前例，已知NOEL，计算杂质的PDE，结合每日最大用药剂量计算限度；;根据毒理学试验数据（NOEL或LOEL）计算允许日暴露量 （permitted daily exposure, PDE） 公式中F1~F5因子的取值 F1: 物种间的差异（大鼠取5，小鼠取12）； F2: 考虑人个体间的差异，一般固定取值10； F3: 暴露时间，取值范围1~10； F4：毒性反应的严重程度，取值范围1~10； F5: NOEL的剂量确立取值1，仅LOEL剂量确立取值10。 详见ICH Q3C.;4、基因毒性杂质的限度 （3）非终生暴露（Less than lifetime,LTL）的控制 采用Staged TTC Approach 单个基因毒性杂质可接受摄入量 间隔给药按实际给药天数计，例：某药治疗期2年，每周给药一次，2年实际给药104天，处于1~12月期间段，限度为20μg/day； ;4、基因毒性杂质的限度 （4）多个基因毒性杂质的控制 多个基因毒性杂质可接受摄入量 上表只适用于原料药有3个或3个以上分类2或3杂质。（结构相似，推测基因毒性作用方式及分子靶向相同的杂质推荐总量为1.5微克/天，或根据情形进行说明 EMEA Questions and answers on the ‘Guideline on the limits of genotoxic impurities’ 问题7）； 特定限度杂质或分类1的杂质不计入总