环糊精包合技术.ppt

环糊精包合技术 李国栋 第二军医大学药学院药剂学教研室 包合技术 包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子（host-molecule）和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊。 包合物类型 包合原理 可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型的有机物 化合物结构中原子数大于5个（C.P.S.N）。 化合物在水中的溶解度小于10mg/ml。 化合物的熔点小于250℃。 化合物的稠环小于5个。 化合物的分子量在100?400之间。 环糊精的研究进展 1891年由Villes首先发现 二十世纪初期分离成功α、β环糊精 50年代处确定了环糊精的化学结构 1968年美国CPC公司开始小批量生产β－环糊精 1972年日本帝人公司发现利用细菌可大量生产β－环糊精 我国1984年工业生产试验通过鉴定 环糊精的结构 环糊精的立体结构 环糊精在体内的吸收过程 饱和水溶液法 环糊精（饱和水溶液）+ 客分子化合物?搅拌混合30min?包含物 溶解度大的客分子加有机溶媒促进沉淀与包含物的分离。 水中难溶的客分子，加少量溶媒溶解后再加入饱和溶液中。 包含物为沉淀，则过滤、水洗，取少量适当有机溶媒洗除残留药物，干燥即得。 研磨法 用1-5倍的水与环糊精混合，再加入药物（必要时溶于有机溶剂），在研磨机中充分研磨混合2-5h，反应物逐渐粘稠成糊状，干燥后用有机溶媒洗净，即得稳定的包合物。 本法适于不溶于水的固体药物。 冷冻干燥法 对溶于水且不耐热的包含物（遇热挥发、分解、变色）可采用本法制备。 用其它方法得到的包含物采用冷冻干燥，所得产品疏松、溶解性能好。 环糊精包合物在药剂学上的应用 提高药物的稳定性 使潮解性、挥发性或液体药物粉末化 增加不溶性药物的溶解度 提高药物的生物利用度 降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味 调节释药速率 环糊精包合物在中药领域的研究与应用 中药成分环糊精包合物的制法 环糊精包合物在中药领域的工艺研究 环糊精包合物在中药领域的应用前景 存在问题 中药成分环糊精包合物的制法 液－液法 固－液法 将β－CD加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状物，冷风吹干即得。 气－液法 将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹入环糊精溶液中，使之包结，经过滤、干燥后即得挥发油－CD粉末。 环糊精包合物在中药领域的工艺研究 不同制法对包封效果的影响 主客体的投入比例对包封效果的影响 溶媒和添加剂对包封效果的影响 其它因素对包封效果的影响 温度、用水量、搅拌时间、沉淀方法和干燥方法等等。 环糊精包合物在中药领域的应用前景 防止挥发性成分的挥发，提高中药制剂的稳定性 改善有效成分的溶解性，提高制剂的溶出速率和生物利用度 使中药挥发油粉末化，便于制剂制备 掩盖药物的不良气味，利于患者服用 降低药物的刺激性，减少药物不良反应 用于有效成分的分离和含量测定 环糊精包合物的验证 显微镜法和电镜扫描 紫外可见分光光度法 红外分光光度法 核磁共振法 X-射线衍射法 热分析法 相溶解度法 薄层色谱法 荧光光谱法 园二色谱法 环糊精衍生物 烷基化β-CD衍生物 甲基?-环糊精既溶于水又溶于有机溶剂中。 乙基环糊精 二乙基?-环糊精 三乙基?-环糊精 随着取代度的增加，水溶性降低。 乙基?-环糊精微溶于水，且比母体?-环糊精具有较小的吸湿性，具有表面活性。在酸性条件下，比?-环糊精母体更稳定 羟烷基化β-CD衍生物 羟丙基环糊精 羟丙基?-环糊精极易在水中溶解，溶解时吸热。 2-羟丙基?-环糊精较?-环糊精具有更小的吸湿性。取代程度的增加，使含水量减少。 羟乙基环糊精 羟乙基环糊精，极易溶于水，比母体环糊精更具吸湿性，无表面活性。。 其它β-CD衍生物 羧基β-CD衍生物 ６-羧甲基β-CD（ＣＭ-β-CD） β-CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物 ２，３，６-硫酸钠或氢β-CD ２，３，６-丁磺基钠或氢β-CD 混合型β-CD衍生物 环糊精聚合物 β-环糊精衍生物的稳定性 烷基化β-CD的碱水解顺序为： ＴＭ-β-CD＞β-CD＞ＤＭ-β-CD＞ＴＥ-β-CD＞ＤＥ-β-CD＞支链β-CD。 苷键越多，越易水解。其酸水解顺序为： β-CD≈Ｇ１-β-CD＜Ｇ２-β-CD＜（Ｇ２）２-β-CD。 β-环糊精衍生物的安全性 与天然环糊精相比，溶血活性顺序如下： 二甲基?-环糊精三甲基?-环糊精支连?-环糊精?-环糊精羟丙基?-环糊精羟乙基?-环糊精。 β-CD衍生物在药剂学上的应用 增加药物的溶解度 提高药物的稳定性 促进药物吸收，减轻药物对机体的刺激 作为缓释和靶向制剂的载体 提高药物的生物利用度 差