慢性心功能不全的发病机制与药物治疗.ppt

慢性心功能不全的发病机制与药物治疗 慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF） 各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。 适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态和临床综合症 它同时伴有心肌收缩/舒张功能下降，最终致体循环或/和肺循环淤血，称为CHF。 心功障碍 （收缩功能↓①，舒张功能↓⑧ ） 输出量↓ 神经激素↑ （RAS↑④、CA↑） 水钠潴留 ⑤ 血容量↑ 静脉淤血 心肌?1-R↓⑦ 血管收缩 阻抗↑ 后负荷↑② 心缩力↓ 顺应性↓ 心肌肥大、重构⑥ 血管肥厚、重构⑥ 前负荷↑③ 肺循环淤血 （左心功能不全） 体循环淤血 （右心功能不全） 心功障碍的病理生理学与药物作用的环节 CHF的分子生物学基础 除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导系统、兴奋-收缩偶联过程与Ca2+代谢等分子生物学的改变。 交感神经的激活与β1受体信号转导的变化（重点讲授） 内分泌的异常激活 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活 AVP（精氨酸加压素）释放增加 内皮素（endothelin, ET） 心钠素（心房肽，ANF） 其他内源性调节物 兴奋-收缩偶联障碍 基本作用是增加心肌收缩力与留钠作用 交感神经的激活与β1受体信号转导的变化 β受体是典型的G 蛋白耦 联受 体( G - protein - coupled r ecepto rs,GPCRs) 家族的成员。它与经典的 G 蛋白的兴奋性亚单位( Gs ) -腺苷酸环化酶( adeny ly l cy clase, AC)-环一磷酸腺苷( cAMP)-蛋白激酶 A( protein kinase A, PKA) 信号通路相耦联,导致一系列功能蛋白的磷酸化。当应激或运动时, 心脏的β受体兴奋使心肌收缩力加强、 心输出量增加, 因此, β受体兴奋是最强大的心脏功能增强的机制。但是, 长期的β受体兴奋却能导致受体反应性的减弱（即受体减敏）。目前认为,β受体减敏是 PKA 的负反馈调节或者 G 蛋白耦联受体激酶( G - pr otein - coupled recepto r kinase, GRK) 作用的结果, 特别是 GRK 中的GRK2, 也称为β受体激酶1 (βARK1) 。 心脏β受体亚型与信号传导 1.有三种亚型，即β1受体、β2受体和β3受体。 2.信号传导 β1受体：（1） β1 →Gs → AC → cAMP → PKA → L-型钙通道等功 能蛋白磷酸化→正性肌力效应 （2）β1 → Gs →Ca2+ → CaMK II →心肌细胞凋亡 β2受体: (1)β2 → Gs → AC - cAMP - PKA →功能蛋白 磷酸化( 同 β1受体) → CHF 期间的心肌保护 和抗凋亡作用; (2) β2 → Gi 的A 亚单位→ GiB C - PI3K – PKB → CHF 期间的心肌保护和抗凋亡作用 β3 受体: (1)β3 → Gi → eNOS → NO → cGMP →负性肌力效应 (2) cGMP 非依赖性途径→负性肌力效应 最近有学者提出心脏的 B1和B2 受体亚型之间存在开关机制,这种机制具有时间依赖性特点并调节不同信号途径的开启与关闭。如下图： CHF的发病机制 尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍，但在CHF的慢性演进过程中，机体也经历了由适应（代偿）到适应不良（失代偿）的病理过程。 心脏的代偿功能是有限的，而且过强的代偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷，使心收缩力进一步减弱，顺应性进一步下降，形成恶性循环，最终导致心功能失代偿，而出现一系列的临床症状。 CHF治疗靶位 收缩功能障碍 大约有2/3的患者具有心肌收缩功能障碍。 一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性。 舒张功能障碍 心室的舒张也是一主动耗能过程。 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，β受体阻断药，钙通道阻断药，硝酸酯类及对抑制心肌肥厚，提高顺应性有一定疗效 治疗CHF药物的分类 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 卡托普利等 强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等 ?-受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等