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药物化学教研室 第七版 主编 尤启东 人民卫生出版社 药物化学内容框架 绪论 中枢神经系统药物 外周神经系统药物 循环系统药物 消化系统药物 解热镇痛药和非甾体抗炎药 抗肿瘤药 抗生素 化学治疗药物 利尿及合成降血糖药物 激素 维生素 新药设计与开发 药物代谢反应 本章主要内容 药物化学的研究对象和任务 药物化学的起源和发展 药物的命名 如何学习药物化学 药物化学的研究对象和任务 1、药物(1)定义 (2)分类 天然药物 基本药物的来源 3.药物化学:①发现与发明新药 ②合成化学药物 ③阐明药物的化学性质 ④研究药物分子与机体 细胞之间相互作用规律 药物化学的研究内容: *发现和设计新药 *合成化学药物 *化学结构特征、理化性质、稳定性 (化学) *药理作用、毒副作用、体内代谢 (生命科学) *构效关系、药物与靶点的作用 药物化学的任务: 为有效利用现有药物提供理论基础。 —临床药物化学 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 - —化学制药工艺学 不断探索开发新药的途径和方法,争取创制更多新药。 —新药设计 药物化学形成 植物 19世纪初,从植物中提取有机化合物 阿片:吗啡 古柯叶:可卡因 颠茄:阿托品 金鸡纳:奎宁 19世纪中期,从有机化合物中寻找活性物质 水合氯醛用于镇静 乙醚用于麻醉 1899年,阿司匹林作为解热镇痛药上市,开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构 发展(二十世纪) 20~30年代,神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用。构效关系研究起步,从天然药物化学成分中寻找起作用的“药效基团”。 复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化学结构。 古柯叶 可卡因 普鲁卡因 30年代磺胺 药效基团 电子等排原理 立体选择性原理 抗 代谢学说 40年代,抗生素的产生 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物时代:皮质激素、口服 避孕药 (甾体激素类) 70年代 化学治疗药:心血管、肿瘤、内 分泌 80年代 前列腺素类药物 合成抗菌药(喹诺酮) 现代药物化学时代 90年代后 现代药物化学时代,以受体、酶、离子通道、神经递质、抗病毒药物、新一代抗肿瘤药物。 现代药物化学以分子生物学及计算机科学作为支撑有以下特点 与受体有关的药物 与酶有关的药物 以离子通道作为药物作用靶点 以核酸作为药物的作用靶点 2000年上市新药Lotronex(alsetron)治疗过敏性肠炎综合症,但因49起出血性结肠炎和3死亡事件,上市仅几个月即被GW公司撤出市场。 肌肉松弛剂Rapacuronium Bromide 因5例死亡及严重支气管痉挛而被而被公司于2001年Organon撤出市场。 已撤出市场的药物:特非那定、西沙必利、舍吲哚、阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经安定类及高血压、抗癌药等。 (Drug Discovery Today,2002,7(4),227 ) 2000-2002年发表了几篇论文,报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中8076例风湿性关节炎患者分别用罗非昔布50mg与非甾体抗炎药萘普生500mg治疗,这二药物都是每天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变,其中包括心肌梗塞或中风等,发病率为萘普生组的4倍。当时尚未引起FDA的警觉,有的专家认为萘普生对心血管系统有保护作用,也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后Solomon用2600余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。罗非昔布25mg bid与安慰剂比较。发现罗非昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的3.9倍。报告在2004年发表后Merck公司即自动将罗非昔布从市场撤下。罗非昔布诱发心血管病变揭示以后,医师与患者都急于了解这种风险仅限于罗非昔布一种药物,还是COX-2抑制剂的共同风险,于是继续实验塞来昔布与戊地昔布。Solomon等以2035例有结肠癌病史的患者用塞来昔布200与400mg bid 试验,与服用安慰剂者比较。在安慰组679病例中发生心血管病变者7例(发生率1.0%),在塞来昔布组685病例中,发生心血管
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