中药免疫调节剂的研究和开发.docVIP

中药免疫调节剂的研究和开发 现代医学、细胞生物学及分子生物学的发展，使人们认识到免疫系统的紊乱不仅会产生多种疾病，而且与人体衰老及老年人的多发病如肿瘤、高血压、糖尿病甚至精神病的发生均有密切关系。爱滋病(AIDS)的危害，使人们对免疫缺损的严重后果有了更深刻的认识，因此寻找具有良好免疫调节作用的药物已成为当代新药的发展方向之一。 80年代以来，科学家们对植物多糖，特别是对中药中的多糖研究产生了浓厚的兴趣，至今已相继报道了100多种具有免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、抗感染、降血糖等多种生理活性的中药多糖，有的已在临床用于肿瘤、肝炎、心血管等疾病的辅助治疗和康复，其中最重要的药理作用当推免疫促进作用。已有的大量药理和临床应用表明，这些功能确切的多糖，其原生药大多属于补益类中药，如人参多糖、黄芪多糖的原生药人参、黄芪均是知名的补气中药；银耳、枸杞子均是滋阴中药，淫羊霍多糖、肉苁蓉多糖的原生药淫羊霍、肉苁蓉是最常用的壮阳药；当归多糖、阿胶多糖的原生药当归、阿胶是最具传统的补血中药等等；还有牛膝多糖(Achyranthan,Abps)，近来的药理研究和临床应用均表明其具有显著的免疫增强作用，它的原生药牛膝是具有“强筋骨、治腰膝酸麻”功效的传统中药，而这些功效无不与免疫功能有关。至今中药免疫调节剂绝大多数是免疫促进剂，而其有效成分为多糖或糖缀合物(glycoconjugates)，包括糖肽、蛋白多糖等。 1　中药免疫调节剂的研究水平随着糖生物学的发展而不断提高 在生命科学研究领域里，糖生物学一直是该领域的研究前沿和热点。国外近期的研究表明，参与细胞与细胞、细胞与基质相互作用的主要细胞粘附分子绝大多数是糖缀合物，尽管目前对糖链在细胞识别和粘附分子中的作用仍未完全阐明，但生物体内的这些细胞粘附分子的重要性和药用潜力已展现出巨大的诱人前景。如1990年发现的E-Selectin，即血管内皮细胞-白细胞粘附分子，能识别白细胞表面唾液酸化的四糖分子SLex, 当组织受到损伤或感染时，白细胞与内皮细胞粘附，然后沿壁滚动穿过血管壁进入受损组织以杀灭入侵的病原体。再如癌细胞的转移、病原体的感染等过程也是通过糖蛋白的介导，而糖链参与其识别和粘附。国外曾报道通过某些多肽或糖类化合物进行阻断实验性肺癌的转移，取得了一些可喜进展，当然要达到临床应用尚有较大距离。 国内近20年来对大量中草药来源的多糖及糖缀合物，如黄芪多糖、牛膝多糖、猪苓多糖以及枸杞子糖缀合物等近百种多糖进行了化学和广泛的活性研究，相继报道了这些多糖及糖缀合物具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖等多方面的药理作用，有的已在临床应用，为创制新药迈出了坚实的一步。如牛膝多糖，它是从中药牛膝中分离得到的一种小分子量多糖化合物，自1983年以来我们对它进行了系统的药学、药理学和毒理学的研究，并进行了临床预试验。药效学的研究表明，牛膝多糖具有显著的增强机体免疫功能的作用，它能升高血清溶血素和脾脏内抗体形成细胞数，提高血清免疫球蛋白IgG水平；能激活网状内皮系统的吞噬功能，激活巨噬细胞促进TNF和IL-2的生成；促进淋巴细胞增殖，增强NK细胞和CTL细胞的活性。临床预试验结果表明，牛膝多糖在体内具有CSF样作用，对治疗肿瘤患者因化疗和放疗引起的白细胞下降的有效率可达97%,并同时可恢复免疫系统的损伤。临床预试验结果还表明，牛膝多糖对慢性肝炎患者能恢复其肝功能，并能显著改善患者的体征如胃纳、乏力、黄疸等。毒理试验表明，牛膝多糖几乎无毒性，最大耐受性试验一次剂量大于20g/kg(口服有效剂量为0.5g/kg)。大鼠以5g/kg的极限剂量连续灌胃喂养90d，其活动、耗食量、体重、血常规、血液生化、主要脏器重量以及病理切片等除白细胞明显升高外(升高值均在正常范围内)均无明显毒性反应。牛膝多糖的纯度可达98%以上，易溶于水，与一些国内外已在临床使用的多糖类药物如香菇多糖、云芝糖肽等相比，具有分子量小、无抗原性、水溶性好、人体易吸收、生化提取、质量稳定、人工栽培、资源丰富等优点。其全分子化学结构已被测定，1995年被批准列为国家新药研究的“1035工程”预选项目。 再如枸杞多糖曾有多家单位报道具有免疫活性，有的已制成保健品上市销售，但从化学角度讲，它还是一种粗提取物，内含多种杂质。我们自1987年对枸杞子中的免疫活性有效成分进行了较系统的研究，从生药枸杞子中先后分离、纯化到5个糖肽类化合物，分别命名为LbGP1～LbGP5，这5个糖肽类化合物均易溶于水，具有很强的免疫活性，小鼠口服有效剂量仅1～2mg/kg，而且不同的枸杞糖肽其免疫活性的表现形式也不相同，有的表现为细胞免疫功能强，有的表现为体液免疫功能强，而有的还具有显著的抗脂质过氧化作用，抑制LDL的氧化。这些糖肽类化合物的结构分析表明，它们的共同特点是多糖含量高，有的可高达