茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展.ppt

一、舒张支气管平滑肌 1、通过抑制PDE介导 2、为非选择性PDE抑制剂 3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 ～20mg/L， 这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制 4、对PDE亚型的抑制作用 尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张( c AMP , c GMP ） 对PDE IV 抑制产生抗炎作用 二、抗炎作用 血浆浓度为5～10mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。 （一）对炎症细胞、结构细胞的作用 抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放 1、肥大细胞 抑制组胺、白三烯的释放 2、多形核粒细胞（PMN） 抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。 3、嗜酸性粒细胞 抑制其释放各种毒性蛋白、LTC4、氧自由基，促进其凋亡。 体外用IL－5培育人外周血嗜酸性粒细胞存活率为100％，但加入茶碱（18mg/L）则存活率降低到32.2% 提示促进嗜酸性粒细胞凋亡。 （Ohta，1996） 人外周血用PAF刺激前加入茶碱培育，低密度嗜酸性粒细胞（代表其激活）数目明显减少。 4、巨噬细胞、单核细胞 抑制其释放TNF、ROS和IL－1b。 5、降低血管内皮细胞通透性，抑制其渗漏 （二）对炎性介质、细胞因子的作用 1、抗组胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、P物质等收缩支气管作用。 2、干扰细胞因子、前炎症因子（TNF－a GM－CSF）活性，抑制炎症发展。 人气道平滑肌＋GM－CSF(1000mg/ml) 内皮素-1、内皮素转换酶mRNA 表达 ＋ 茶碱(125ng/ml)则阻断其表达。 （徐军等，1997） 3、用平均血浆浓度（10.9mg/L）的茶碱治疗轻、 中度哮喘病人，可降低IL－4及IL－5的表达； （三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。 三、免疫调节作用 （一）Th细胞亚群平衡 促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN－?产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。 （二）抑制免疫活性细胞（CD3＋、CD4＋、CD8＋等）由外周血向气道粘膜的转移 1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8＋、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4＋产生）明显低于对照组 2、Jaffar （1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mg Bid，血浆浓度4.0~8.3mg/L）, BALF中 CD8＋、CD4＋减少。 3、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激素吸入6个月后，撤除茶碱，出现外周血CD4＋、CD8＋/HLA－DR＋、CD4＋/CD25＋ 均明显降低，但支气管粘膜CD4＋、CD8＋、CD3＋、CD25＋均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组织中CD4＋、CD8＋均减少。 （三）诱导B细胞程序化凋亡 Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共同孵育72小时，发现即使血浆浓度10mg/ml时，可使60％的B细胞程序化凋亡。 c AMP拮抗剂Rp-c AMP可抑制这个作用。 茶碱类药物在哮喘治疗中的应用 实验设计 随机、双盲、安慰剂对照 62例病人分为两组－BUD 400 ?g +250 mg or 375mg Theophylline －BUD 800 ?g 治疗期3个月，定期检测病人肺功能并记录病人呼气峰流速，症状 和 Albuterol 应用情况，观察治疗对内源性皮 质醇的影响 Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337 Baseline Treatment V1 V2 V3 V4 Eos（%） 20.2± 3.7 20.3 ±4.3 12.7 ±4.2 14.5 ±3.9 FEV1(l) 3.92 ±0.2 ND