细胞凋亡的分子机制.ppt

细胞凋亡的分子机制 ——回顾2002年诺贝尔生理学或医学奖 细胞凋亡 从形态学上看 从细胞功能上看 细胞凋亡 ( apoptosis)或程序性细胞死亡 ( programmed cell death, PCD )是指在一定的条件下 ,细胞遵循固定的程序 ,自己结束生命的过程 。从细胞功能上看 ,一个多细胞生物体中 ,在正常条件下 ,某些细胞的死亡是细胞个体发育的一个阶段 (最后阶段的正常个体发育过程,称之为程序性死亡( PCD )。从形态上看,上述细胞死亡有其特定的形态学变化,染色质浓缩和DNA降解等等;)。这种死亡是一种预定的、并受到严格程序控制例如细胞产生膜泡、具有上述形态学特点的细胞死亡称之为凋亡。由于在绝大多数情况下 ,程序性死亡具有与凋亡相同的形态学变化 ,因此 ,这两个概念或名词可以看成是从不同角度描述的同一过程 ,可以混用。 从形态学上看 (图 1),细胞凋亡是一变化的过程。首先细胞变圆 ,随即与周围细胞脱离 ;细胞失去微绒毛 ,胞浆浓缩 ,内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合 ,核染色质密度增高 ,凝聚在核膜周边 ;然后核染色质断裂为大小不等的片段 ,与某些细胞器如线粒体聚集在一起 ,被反折的细胞膜包围。从外观上看 ,细胞表面产生了许多泡状或芽状突起 ;接着这些突起逐渐分隔 ,形成单个的凋亡小体 ( apoptotic body) ;最后凋亡小体被邻近的正常细胞吞噬并消化。细胞凋亡过程中有一些标志性的生物化学变化 :细胞膜上的磷脂酰丝氨酸 ( PS)由膜内侧面翻到外侧面 ;胞质内蛋白酶活化 ,发生级联反应 ( cascade) ,同时有能量消耗、新基因转录或蛋白质合成等变化 ;细胞核内染色质 DNA被核酸酶酶切成以核小体180～200bp为重复单位的片段 ,如果将从凋亡细胞中提取的 DNA进行琼脂糖凝胶电泳 ,会形成梯状的 DNA条带 (DNA ladder)。 PS:磷脂酸与丝氨酸酯化生成的化合物。是血小板膜带负电荷的酸性磷脂(即血小板第三因子)。当血小板因组织受损而被激活时，其膜的这些磷脂转向外侧，作为表面催化制与其他凝血因子一起导致凝血酶原的活化。 Cascade:细胞内信号传递途径关联蛋白质的系列反应，即通过多次的逐级放大使较弱的输入信号转变为极强的输出信号，导致各种生理响应的过程。一般包括磷酸化和去磷酸化反应。 从细胞功能上看 ,细胞凋亡对多细胞生物体具有重要的意义 。一方面在生物发育过程中细胞凋亡可以清除没有功能的、不需要的、不正常的和有害的细胞 ,优化组织器官的结构和细胞数目 ,确保正常个体发育。另一方面在生物体整个生命过程中 ,每天都会产生许多功能异常的细胞 ,如癌变细胞、衰老细胞、被微生物侵袭的细胞等。细胞凋亡可以将这些细胞清除 ,并且由新诞生的功能正常的细胞替换。因此 ,体内细胞的诞生和死亡处于动态平衡 ,从而维持机体组织器官中细胞数量稳定和功能正常。 早在 1896年科学家就已经在鱼类神经元的发育过程中观察到细胞凋亡的现象 ,细胞凋亡的概念最早是由英国阿伯丁大学的病理学家科尔 ( Kerr)提出的 ,同时他还详尽描述了死亡过程中细胞的形态学变化。进入 20世纪 60年代后 ,细胞凋亡的研究进入到基因水平 ,先后有三位科学家 ,即美国加州伯克莱科学研究所的悉尼·布雷内(1927年出生 )、英国剑桥桑格 ( Sanger)研究中心的约翰·苏尔斯顿(1942年出生 )和美国麻省理工学院的罗伯特·霍维茨(1947年出生 )(图 2) ,他们用秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans, C. elegans)作为动物模型做了开创性的工作 ,为此共同获得了2002年诺贝尔生理或医学奖。公报称 ,由于他们发现了器官发育的基因调控和细胞的程序性死亡(genetic regulation of organ development and programmed cell death)而获奖。 凋亡基本的分子机制及其发现 C. elegans细胞凋亡的分子机制 ydneyBrenner将C. elegans作为模型动物 为凋亡研究提供绝好材料 John E. Sulston完成C. elegans细胞谱系 绘制,使研究凋亡分子机制成为可能 H. RobertHorvitz对凋亡分子机制的阐明 基本的分子机制 　C. elegans的细胞凋亡过程比较简单,现已鉴定并得到确认的是共有四个基因编码的蛋白质参与了凋亡过程,它们分别具有抑制、启动或产生效应的作用,包括egl-1、ced-3, ced-4和ced-9。Ced-9 ( cell death abnormal)与哺乳动物Bcl-2蛋白家族中的Bcl